Как сделать на донку на щуку: Страница не найдена – Рыбалка для чайников

Рыбалка -волшебная страна!

На нашей Земле существовало немалое число разных цивилизаций, но многие из них канули в лету. Но все же самая наидревнейшая цивилизация – Рыболовная, живет и процветает до наших дней. Наверняка, у каждого мужчины есть “ ген рыбака”. У одних он дремлет безмятежно до поры до времени, у других же еще с детства мощно пульсирует, давая немалый стимул радоваться жизни.

Но так ли просто стать счастливым человеком – настоящим умелым рыболовом? Неужели для этого стоит всего лишь купить охапку снастей, немного научиться ими пользоваться, найти рыбу и набить ей свой садок? Неужели это и есть настоящее рыбацкое счастье? Нет, это не совсем правильный путь в эту волшебную страну. Для начала человек должен прийти к своему ощущению Природы. И не важно, впитал ли он это чувство с молоком матери, воспитал его в себе на протяжении многих лет или просто получил в подарок от матушки Природы.

Река или озеро могут однажды дать понять, что ты свой, что они тебе доверяют и подарят искреннюю сценку из своей жизни. Это может быть щучий нерест на мелководье. Это может быть жереховый бой в прозрачных, быстрых струях. А может быть просто какая — нибудь косуля, вышедшая на берег реки и совершенно тебя не испугавшаяся. И если тебе не захотелось взять камень или палку, если не пришло неудержимое желание убить, и ты просто не дышишь, боясь помешать природному таинству, значит, Природа приняла тебя, пришло время покупать снасти.

Пусть еще потенциально, пусть еще в зародыше, но ты уже настоящий рыбак. Если ловля по-настоящему увлечет, если начнешь жить по ее “понятиям,” когда в голове будут одни крючки, поплавки да воблеры, то с удивлением поймешь, что жизнь прекрасна и удивительна.

У нас свой язык и свои понятия, как говорят мастера: “Рыбалка объединяет нас в единое племя, обладающее своими законами и даже языком. Вот попробуйте точно, чтобы всем было понятно, простым литературным языком описать хотя бы сход леща после трехчасового ожидания. Не получиться!

А еще на водоеме перед водной гладью все равны, куда девается вчерашний работяга, и допустим директор завода, вместе забросившие удочки в предутреннюю дымку тумана, стелющегося над “клюющей водой”, с зудящими и гудящими мириадами голодных комариных глоток!? Здесь мы все просто рыболовы, и практически не спавши, наскоро хлебнув чайку, но до предела счастливые, наслаждаемся каждым мигом, таинством общения с Природой.

Ведь на реке или озере всегда кругом настоящие чудеса! На водоеме также чудеса творят подогнанные под себя верный спиннинг, удочка, фидер, приманки и прикормки. И совсем неважно куплено это все за много, много денег или собрано и скомпоновано на коленке дома или реки, важно, что это будет рабочая вещь и будет ловить, да и ещё как!

А если уж совсем не ловится то на берегу всегда найдется опытный рыболов который всегда подскажет как и на что ловить, особенно вечером у костра под рыбацкие согревающие в осенние холода “cто грамм”. Ведь на берегу такие уникумы встречаются, что будь здоров, расскажут такое, что только успевай записывать!

И о ловле спиннингом и удочкой, способах прикормки и привады, секретах ловли корабликом и кружками и многое, многое другое. Однако человеку, решившему заняться рыбалкой или просто перейти на иной, более высокий уровень, приходится весьма непросто.

Пропуская через себя море чужого опыта, пока наработаешь свой рыболовный опыт, зачастую выбросишь в трубу кучу времени и денег. И часто тому виной становится не совсем корректная рыболовная литература, телевидение, а теперь уж и Интернет, где безапелляционные рекомендации “экспертов” сильно завязаны на интересах торговых рыболовных марок. Особенно это заметно в многоликом спиннинге и конкретно в безграничном мире спиннинговых приманок. Но ничего, не стоит отчаиваться все придет с опытом, ведь каждого упорного рыбака ждет именно его большой трофей.

И в принципе не столь важно будет это большая щука, сом или судак. И пускай нас рыболовов, частенько подначивают мол, вы– тихо помешанные. Не надо обращать внимания, “нерыбаки” иначе живут, иначе думают, иначе отдыхают, иначе строят планы на отпуск и выходные. А нам если на дачу надо, то червячков заодно подкопаем, если на пляж жена тянет то и ладно – здесь же найдем клевый омуток, что за мысом спрятался. А надо в лес за грибами или ягодами? Тоже нормально, можно заодно нарваться на незнакомое линево-карасиное озерцо.

Народу то в нашей “дивизии’’ каждый год прибывает, бывает, и до полуночи готовишься, часок “кимарнешь” и к воде. А там особо хорошие местечки уже заняты по принципу ‘’ недельку я ловлю, затем недельку мой брат ловит, потом снова я”. Если не полениться и пройтись по берегу, то можно найти разделение по территориальному признаку.

Тут хлопцы из такой-то деревни ловят, там из другой, а там городские своей кампанией сидят, вырвались на выходные. Но ничего, всем места хватит, мы же все рыбаки, практически земляки. Оно и понятно, конечно все хотят отдохнуть, сварить на природе энергетически ценной ушицы, вырваться из душных городов. Но все места занять невозможно, до хороших мест можно и пешочком дойти, а где нет подъездов там и людей практически нет, значит и рыбы больше. Было бы желание и терпение и без улова не останешься!

 

Автор Евгений Близнец

Щука. Ловля щуки на жерлицы, Отвесное блеснение, Ловля щуки на ходовую донку.

Рыба семейства щуковых. Длина тела до 1,5 м, масса до 35 кг (в среднем от 1 до 10 кг). Распространена в европейской и азиатской частях страны, за исключением водоемов Кавказа. Нерест ранней весной. Плодовитость до 215 тыс. икринок. Кто не видывал щуку – одну из самых распространенных хищных рыб наших водоемов! Удлиненное, почти цилиндрическое тело серо-зеленоватого цвета, сильно вытянутая голова с выдающейся вперед нижней челюстью, на которой расположено множество мелких и крупных зубов,самые характерные признаки этого грозного для рыб всех других пород обитателя рек и водохранилищ, озер и прудов, даже окрестных участков морей.

Щука обитает в местах с умеренным и слабым течением, нередко поблизости от быстрины, в какой-нибудь небольшой заводи, в заливах, неглубоких коряжистых ямах, омутах. В лесных старицах, любит крутые берега поваленные в воду деревья. Крупная щука выбирает глубокие места, ямы.

В реках, озерах, прудах щука ведет оседлый образ жизни. Иное дело – водохранилища. На больших реках постоянные колебания уровня воды, вызванные работой гидроузлов, смещают массы водорослей и планктона, что побуждает перемещаться рыбью молодь, а вслед за нею и хищную рыбу.  

Пищу взрослой щуки составляют рыбы, типичные для того или иного водоема. В озерах и водохранилищах – это плотва, красноперка, ерш, голец, карась, окунь, густера; в реках – пескарь, гольян, вьюн, елец, подъязок и др. Лакомую пищу щуки составляют головастики и лягушки. Не брезгует она мышами и крысами. Крупная щука может схватить кулика, даже утку.

Обычно щука неподвижно стоит среди водных зарослей или коряг, подкарауливая добычу. Нападает внезапно, сильным броском вперед, хватая жертву поперек тела. В таком положении она держит пойманную рыбу несколько секунд, затем, перехватывая, поворачивает ее головой себе в глотку. При нападении она ориентируется с помощью не только зрения, но и боковой линии, органы которой имеются как на теле, так и на голове и особенно развиты на нижней челюсти. Щука, преимущественно мелкая, иногда ест червей, ручейников, линючих раков, пиявок. Но она никогда не возьмет жабу (а если случайно схватит, приняв за лягушку, то сразу же выбросит), отвернется от падали, если даже в водоеме мало пищи. Пищеварение у щуки слабое, вследствие чего питается она периодически, но до тех пор, пока не набьет живот до предела. Затем она многие дни, даже недели переваривает проглоченную пищу.

Интенсивный клев, или жор, ее бывает 3-4 раза в году: в марте, перед нерестом, в мае – июне, в сентябре – октябре. Кормится она в основном по утрам и вечерам, а днем отдыхает, стоит в зарослях водной растительности или же под корягами целыми часами почти без движения.

Однако утверждение, что днем щука совсем не клюет, будет неверным. Все зависит от характера водоема. В больших озерах и реках, где и пищи больше, и вода глубже, щука действительно днем отдыхает, а значит, охотиться за нею бесполезно. Иное дело — мелкие речки. На протяжении многих сотен метров текут их чистые воды, просматриваемые до дна. Лишь в промоинах у крутых берегов да под завалами из вырванных с корнями и снесенных в половодье деревьев немного поглубже. Такие места и облюбовывает щука. Ночью она выходит из укрытия на мелководье, днем же стоит за корягами. Но спит ли, ничего не замечая вокруг, ни на что не реагируя?

В июльский полдень, в самую, как говорят, глухую летнюю пору, много раз бродил с удочкой по Малому Кундышу. Обнаружив завал, подходил к нему по воде со стороны противоположного берега, как правило, отлогого, песчаного. На крючок или двойник № 10-12 насаживал за губу бойкого пескаря, устанавливал спуск лесы от поплавка примерно с метр и забрасывал в прогал между корягами и стволами деревьев или же в бочажок с относительно слабым течением и нависшими над водой кустами и ветками черемухи, ольхи, ивы. Если место было выбрано верно, а подойти к нему удалось незаметно для рыбы, то со второго-третьего заброса, а иногда и с первого следовала хватка щуки. Таким образом, даже в середине дня, в тридцатиградусную жару, щуки лесной речки не оставались равнодушными к проплывающим около них пескарям. 

И все же лучший клев щуки – рано утром и вечером. Замечено, что ее жор резко усиливается перед грозой и в грозу. По необъяснимым пока причинам в эти часы щука освобождается от оцепенения.

Ловят щуку на поплавочную удочку, на обыкновенную донку, на донку с резиновым амортизатором, на ходовую донку, на кружки, на жерлицы, на дорожку, отвесным блеснением, на водяного змея, спиннингом. Остановимся на наиболее употребительных из этих способов.

Ловля щуки на поплавочную удочку. Этот наиболее доступный любому рыболову способ применим главным образом на водохранилищах, озерах, прудах и реках со слабым течением. Снасть состоит из удилища возможно большей длины с прочным концом; лески диаметром 0,3-0,4 мм; поплавка (из пробки, пенопласта или коры) яйцеобразной формы и такой величины, чтобы мог удерживать живца; грузила; металлического поводка и одинарного крючка (двойника, тройника) № 5-10 с насадкой. Удилище может быть и среднего размера, и даже коротким, если оснащено пропускными кольцами, катушкой и скользящим поплавком, что позволяет делать дальние забросы. Лучшая насадка — живец: плотва, ерш, окунь, пескарь, голец, вьюн, уклейка, карасик.

Живец пускается на 40-60 см от дна и выше. Насаживается он за губу или за спинку, реже за хвост. На двойник некоторые рыболовы насаживают двух пескарей или гольцов. Всего же результативнее употреблять два одинарных крючка, пропустив один через жабры в рот и зацепив другим живца за спинку. Это, кстати, позволяет подсекать щуку немедленно, как только поплавок скрылся под водой, а не ждать, когда она заглотит живца. Как известно, щука в большинстве случаев не сразу заглатывает добычу, а некоторое время плывет с нею, удерживая в зубах. Вот почему при ужении на двойники, тройники рыболов не торопится подсекать, а медлит, чтобы дать щуке время для заглатывания добычи.

Это выжидание – самый волнующий момент при ужении щуки. Видишь, как поплавок стремительно уходит в глубину, хочется немедленно дернуть удилищем, но боишься, что живец еще лишь в зубах у хищницы, а потому ждешь под резко участившийся стук сердца. Так проходит несколько томительных секунд. Ну, кажется, пора. Со всей силой вскидываешь удилище и… Тут уж смотря по обстоятельствам. Хорошо, если туго заходит на леске зацепленная за пасть щука.

Случается, что вылетит из воды крючок с пескарем, покусанным и уже бездыханным. Бывает и хуже: зацепится тройник за корягу и ничего не останется делать, как лезть в воду или обрывать снасть. Ужение щук поплавочной удочкой имеет ту особенность, что на одном месте можно поймать одну, в крайнем случае две рыбы. После этого приходится уходить в поисках новых заводей и закоряженных омутов.

На глубине поплавочной удочкой ловят большей частью с лодки, установленной на якорях. Удилище может быть коротким, но желательно с катушкой и скользящим поплавком. Живца насаживают за спинку на тройник или два одинарных крючка, один из которых пропущен в рот через жабры. Впрочем, неплохо “работает” и крупный одинарный крючок, зацепленный за спинку живца. Интересную снасть собственного изобретения рекомендовал Л. П. Сабанеев. Она состояла “из небольшого крючка № 5 (по старой нумерации, соответствует современному № 7 или 8), к которому прикреплялась согнутая вдвое тонкая медная проволочка около вершка (4,45 см) длины с одиночным или двойным крючком на концах. Верхний крючок зацеплялся за спинное перо, нижние же лежали с боков в виде стремян. Иногда, впрочем, я отгибал их – один к хвосту, другой к голове. С таких седловидных снасточек щука почти не срывалась”. Как уже говорилось, подсечка при ловле щук поплавочной удочкой должна быть сильной. После этого начинается вываживание. Рыб до 2-3 кг, если снасть надежна, расторопно подводят к берегу (лодке) и подхватывают подсачком, предусмотрительно опущенным в воду. А если подсачка нет? Опытные рыболовы советуют в таком случае схватить щуку большим и указательным пальцами за глаза и выкинуть на берег или в лодку. Главное – не промедлить, не дать рыбине опомниться. Иначе рыболов увидит опасные трюки щуки, стремящейся во что бы то ни стало освободиться от крючка. Перехитрить рыбу в этом случае удается, лишь отпустив немалое количество метров лески с катушки, а если ее нет, то погружением удилища в воду.

Ловля щуки на спиннинг.

Ловля спиннингом (не только щуки, но и другой рыбы) справедливо считается самым увлекательным и полезным для физического развития видом спортивного рыболовства. Чего стоит одна лишь ходьба по топким, заросшим высокой травой и кустарником, закоряженным берегам или многочасовая гребля на лодке! А сотни забросов снасти, после чего с неделю во всех суставах рук чувствуется некая приятная ломота! К этому надо прибавить непременную наблюдательность, которая развивается в процессе отыскивания удачных мест; долготерпение – необходимейшее качество при распутывании “бороды” на леске, при отцеплении застрявшего в коряжнике тройника, смене блесен и грузил; глазомер; волю; выдержку; решительность; расторопность; наконец, смелость, ибо спиннингиста заносит иногда в совершенно нехоженые места, где не в диковину увидеть медвежьи следы, а то и самого обладателя этих следов.

В реках, старицах и озерах щука начинает брать на блесну спустя примерно две недели после нереста. Клев продолжается около трех недель. Затем следует продолжительный перерыв – летом щука отворачивается от блесны. Интенсивный жор ее возобновляется осенью и продолжается, постепенно убывая, до самого ледостава. Лучшие места для ловли щук спиннингом: весной и летом – около водной растительности, под крутыми берегами; осенью – в глубоких омутах, на закоряженном дне.

Весной и летом лучшее время для ловли щук спиннингом – утренние часы. Осенью клев продолжается весь день. В ясную погоду имеет значение положение солнца. Хищная рыба не любит, когда солнечный свет слепит глаза. Вот почему рыболов забрасывает снасть в таком направлении, чтобы блесна в воде шла “от солнца”. Для ловли щук спиннингисты применяют бесчисленное множество разнообразных блесен. Некоторые рыболовы употребляют только “свои”, изготовленные в домашних условиях. Но каким бы образом ни были сделаны блесны, есть определенные их типы, предназначенные специально для ловли щук (на эти блесны могут брать и другие хищные рыбы), – это “штор-лек”, “универсалка”, “ложка”, “успех”, “норвега”, “байкал”, “каскад” и др.

Конечно, в любой партии блесен одного типа не может быть абсолютно идентичных изделий. Малейшее отклонение от стандарта, чуть меньшая или большая кривизна, какая-нибудь зазубринка, легкий наплыв краски, незначительная деформация тройника, карабинчика, заводного кольца – все это отражается на игре блесны в воде. В итоге из нескольких однотипных приманок уловистой может оказаться всего одна. Поэтому-то и трудно бывает рыболову, особенно начинающему, самостоятельно оценить правильность выбора блесны.

Вероятность хваток щуки повышается, когда к тройнику подвязывают пучок цветных ниток. Иногда тройником оснащают груз, так как замечено, что нередко хищная рыба хватает его, пренебрегая блесной. Ставят и мертвую рыбку (снасточку), что значительно повышает результативность ловли щуки.

Спиннинговая снасть для ловли щуки оборудуется: с инерционной катушкой – леской диаметром 0,4- 0,5 мм, с безынерционной – 0,3 мм. Что касается металлического поводка, мнения рыболовов расходятся. Одни считают его абсолютно необходимым, другие предпочитают обходиться без него. Тут уж, как говорится, дело вкуса. При соблюдении многочисленных правил в процессе ловли рыбы спиннингом главное состоит в искусстве ведения блесны. На наш взгляд, не устарели советы известного популяризатора рыболовного спорта М. Н. Никольского, чья книга “Охота со спиннингом” выдержала несколько изданий и была в свое время очень популярна. Вот что писал он о технике ловли спиннингом.

“Отсчитав после падения блесны на воду сколько нужно, спиннингист начинает подмотку. Скорость подмотки регулируется так, чтобы блесна шла на нужной глубине. Но чтобы вызвать хватку хищника, одного ровного движения блесны часто бывает недостаточно. Тогда применяется дополнительное движение концом удилища или изменяется скорость вращения катушки. Если поднять конец удилища, то к обычному напряжению лесы добавляется еще и сила потяжки, благодаря чему блесна ускорит свое движение и поднимется выше. Если опустить конец удилища, то напряжение лесы ослабнет и блесна начнет опускаться, замедлив движение. Это сейчас же изменит ее игру, но на короткое время, так как, если продолжать подмотку в прежнем темпе, леса скоро снова натянется и блесна пойдет в прежнем направлении. Такие перемены в игре способствуют хватке рыбы, поэтому ими рекомендуется пользоваться, когда долго нет поклевок. Если этот маневр не помогает, то нужно переменить блесну”.

Щука хватает блесну энергично и с такой же энергией стремится от нее избавиться. Она бросается из стороны в сторону, выпрыгивает из воды (делает “свечку”), трясет головой. Особенно надо быть настороже, когда щука идет с раскрытой пастью – вот-вот может сорваться. Чтобы не допустить этого, надо на мгновение ослабить леску. Щука воспользуется слабиной, чтобы сомкнуть челюсти. Тут сразу же следует сделать повторную подсечку и вываживать рыбу с уверенностью, что она не выбросит крючок с блесной.

Настроение спиннингистам постоянно портят зацепы. От них, как говорят, никуда не уйти. Как же если не полностью избежать, то хотя бы уменьшить их вероятность? Сигналом, означающим опасность зацепа, служит толчок. Если в этот момент сразу же резко поднять удилище и одновременно быстро сделать несколько оборотов катушки, то блесна, поднятая вверх, может отцепиться от подводного препятствия. Но этот прием едва ли поможет, если блесна вошла в ветви, в густые заросли. Тогда ничего не остается, как освобождать ее отцепом или же, чему быть, того не миновать, тянуть леску изо всех сил.

Некоторые рыболовы ставят на блесну вместо тройника двойник, причем крючками вверх. По их наблюдениям, это значительно снижает количество зацепов, мало влияя на результативность ловли рыбы. Вероятность зацепов уменьшается, если при ловле с лодки забросы делать по направлению к берегу.

Спиннинг, как уже было сказано, можно использовать и для ловли щук способом “на дорожку”. Надо только иметь в виду, что на большой глубине потребуется тяжелое грузило (от 60 г и более). Блесны – типа колеблющиеся: “женева”, “шторлек”, “норич” и др.

Ловля щуки на кружки.

Успех этого способа ловли щуки зависит в первую очередь от правильного выбора места, что составляет немалые трудности. Ведь надо, чтобы оказалось благоприятным стечение таких обстоятельств, как медленное течение, нужное направление ветра, достаточная (4-7 м) глубина, ровное на большом протяжении дно. Если ловят на водохранилище, то ищут русла затопленных рек, мелководные плесы, заливы, “пятачки” (участки несколько возвышающегося дна).

Неплохо отыскать участок с ровным дном. Иначе на одних кружках живцы будут ходить слишком высоко, на других же станут цепляться за грунт и различные подводные предметы. Твердых навыков требует управление лодкой, которую при ветре и волнении непременно сносит и кружит.

Правилами любительского рыболовства разрешено ловить не более чем на 10 кружков. Пускают их на 4-6 м один от другого, иногда в шахматном порядке, в два ряда. Живца пускают примерно на 60 см от дна. На реках с медленным течением и ровным дном спуск может быть больше. Вполводы пускают живца в жаркие дни, когда щука держится в средних слоях воды.

Пустив кружки, рыболов держит лодку в таком положении, чтобы в поле его зрения был каждый из них. Наилучшая позиция – сзади или сбоку. Рыболов внимательно наблюдает за кружками, разводит сплывшиеся, возвращает на место те, которые отнесло далеко в сторону, освобождает зацепившиеся за грунт. Но главное для него – не просмотреть перевертку. Перевернувшийся кружок может медленно или быстро крутиться под действием сматываемой лески. Тут уж надо поспешать. Рыболов подъезжает к кружку против волны, подсекает.

Перевертки могут быть и ложными. Одна из причин этого – крупный живец. В таком случае лесу снимают с верхнего разреза палочки и наматывают на ее основание (два-три оборота). Ложной бывает перевертка, когда щука или другая рыба схватила живца, но по какой-то причине не стала его заглатывать. Живца, побывавшего в зубах хищника, надо заменить.
Замечено, что особенно часты ложные перевертки, когда снасть оборудована металлическим поводком. По наблюдениям опытных кружочников, в этом случае пустых переверток бывает почти в два раза больше переверток кружков с обычными поводками. И это еще раз доказывает преимущества малозаметной снасти, особенно на часто посещаемых водоемах. Вместо стандартных, магазинных кружков из пенопласта или дерева некоторые рыболовы применяют запаянные банки из-под кофе, закупоренные проб- кой бутылки и даже простые палки с намотанной на них лесой.

Ловля щуки на дорожку.

Способ старый, испытанный. Местами дорожка бывает добычливой, однако пользуются ею чаще всего попутно, во время следования на лодке к месту, так сказать, основной рыбалки и при возвращении с нее. Рыболов, спустив в воду снасть на расстояние от 15 до 70 м и более, медленно гребет, стараясь вести лодку таким образом, чтобы блесна не задевала за дно, а шла от него не менее чем в полуметре. Блесны применяются тех же типов, что и при ловле спиннингом, леса может быть более крупного диаметра (до 0,6 мм).

На дорожку ставится поводок из более тонкой лески (но не металлический, иначе за него будут цепляться водные растения, а при вываживании рыбы он пользы не даст, ибо она не успевает заглотить блесну). Тонкий поводок выручит при зацепах. При ловле на дорожку не рекомендуется круто поворачивать лодку во избежание замедления хода блесны и зацепа.

Ловля щуки на ходовую донку.

В старину этот способ назывался ловлей плавом и широко использовался русскими рыболовами. Его можно сравнить с блеснением, только не металлическим подобием рыбки, а настоящим живцом. Ходовая донка состоит из удильника длиной обычно до двух метров (можно использовать одноручное спиннинговое удилище), лески диаметром 0,4 мм, поводка из мягкой проволоки, грузила массой до 50 г и тройника № 7-9. Лучший живец – пескарь. Разумеется, за неимением его применяют рыбок и других видов, лягушат.

Ходовая донка эффективна на глубоких ямах, где могут быть коряги, затонувшие бревна, что исключает или по крайней мере затрудняет ловлю рыбы спиннингом или дорожкой. Ходовой донкой ловят преимущественно осенью, когда щука вслед за мелкой рыбой уходит на глубокие места водоемов.

Ловить удобнее вдвоем, когда один гребет кормовым веслом, а второй, сидя в носовой части лодки, периодически опускает и поднимает живца. Некоторые рыболовы ловят без напарника, одной рукой управляя лодкой, а другой подергивая удильником. В этом случае требуется маленькое, с короткой рукояткой весло, например из комплекта надувной резиновой лодки.

У рыболовов нет единого мнения на счет того, где быть живцу при ловле ходовой донкой. Одни утверждают, что он должен идти в 50-70 см от дна, другие – что живец вместе с грузиком должен волочиться по дну. Может быть, второй вариант и предпочтительнее, но как уберечь снасть от зацепов? Видимо, выбор будет зависеть от знания рыболовом характера дна.

Живец на ходовой донке зачастую подсказывает приближение поклевки. Завидя хищника, он начинает метаться, и его энергичные движения передаются по леске и удильнику на руку рыболова. Щука, схватившая живца, клонит кончик удильника вниз. Спешить с подсечкой не надо, памятуя о том, что хищница не сразу заглатывает добычу. Не лишним бывает спустить часть лески, а то и опустить удильник в воду и уже потом резко подернуть им.

Отвесное блеснение.

Применяется большей частью зимой, со льда, но местами бывает результативно и осенью, с лодки. Для ловли щуки предпочтительнее крупные блесны (длиной 8-10 см, шириной до 3 см).

Более уловистыми считаются двухцветные, особенно желто-белые, с одним или двумя крючками, припаянными наглухо. Блесна крепится к металлическому поводку, хотя, как известно, он и ухудшает ее игру. Многие рыболовы обходятся без поводка, но при этом используют более длинные блесны.

Высокие требования предъявляются к прочности лески. И все же рыболовы предпочитают обходиться лесками как можно меньшего диаметра (обычно 0,3 мм), серого или голубого цвета.

Для отвесного блеснения на водохранилищах выбирают глубокие места с коряжником, камнями, старые русла рек, бывшие овраги; в реках и озерах -ямы. Именно там щука устраивает засаду, подкарауливая добычу. Зимой она клюет в любое время суток. Активность ее снижается лишь в глухозимье, но резко возрастает в оттепель.

Техника блеснения щуки в общих чертах состоит в приподнимании блесны, опущенной на дно, коротком рывке кистью руки, резком опускании кончика удильника, чтобы дать приманке свободно падать, паузе и новом повторении рывка. Однако в этих, казалось бы, простых приемах у каждого рыболова есть свои секреты. Они-то и определяют удачно найденный цикл (рывок – свободное падение – пауза), который рыболов запоминает и стремится как можно точнее воспроизводить, однообразнее повторять.

Чтобы привлечь внимание щуки, иногда шевелят опущенной на дно блесной, слегка взмучивая воду, изменяют промежутки между паузами и т. д. Учитывается и место ловли. Считается, что в озерах и небольших водохранилищах, особенно в “глухое” время, блесна должна играть вяло, замедленно, на реках же более энергично, веселее. После хватки делают резкую подсечку. Не рекомендуется сразу подтаскивать щуку к лунке. Надо несколько утомить рыбу, давая походить на лесе, однако не допускать, чтобы ослабло ее натяжение. Средней величины щука свободно проходит через лунку, для крупной потребуется багорик.

Ловля щуки на жерлицы.

Почти всегда жерлицы ставятся у берега, около травы, в бочагах и омутах так, чтобы рогулька висела над водой, а живец (пескарь, голец, карасик, плотвичка) плавал в 40-60 см от дна. Рогульки привязывают к шестам, воткнутым в берег или прибрежное дно, к ветвям деревьев и кустов, нависших над водой. Щука попадается на жерлицы чаще всего ранним утром, но в начале лета хватает живца и ночью.

Шансы на успех повысятся, если обыкновенную корочку хлеба привязать к тонкой леске с якорем (камнем) и забросить поближе к жерлице. Желательно, чтобы ловля шла около кустов, коряг, в “окнах” между водными растениями. Корочку конечно же обнаружат и атакуют мальки (верховки, уклейки). А где малек, там и хищник.

Ловят щуку на жерлицы и зимой, особенно на водохранилищах. Места выбирают по тому же принципу, что и для блеснения. Впрочем, обычно рыболовы совмещают ловлю на жерлицы с блеснением. 

Для успеха зимней ловли щуки на жерлицы большое значение имеет состояние лунки. Надо постоянно очищать ее от ледяной корки. Предохранить лунку от наледи можно с помощью картонной или фанерной крышки (с подложенной под нее промасленной бумагой) или же засыпать лунку рыхлым снегом. Но в сильные морозы даже эти меры не помогают. Рыболовы находят выход в том, что устанавливают жерлицы с подледным лесораспускателем. Конструкция его проста. Подледный лесораспускатель легко изготовить из винипластовой пластинки, из проволоки, даже из отрезка резинового шланга диаметром 35-40 мм и длиной 10 см.

В качестве живца зимой используют ерша, мелкого окуня, пескаря, плотвичку, уклейку. Лучшим считается живец, добытый в том же водоеме, где предполагается охота на хищную рыбу.

Способы насаживания живца: путем протягивания поводка через рот за жаберную крышку и последующего крепления его к основной леске; зацеплением одним из крючков тройника за спинку. О своевременности подсечки щуки при ловле тем или иным способом выше говорилось много. Этот момент не составляет исключения и при ловле на зимнюю жерлицу. Главное – не торопиться. Схватив живца поперек, щука некоторое время плывет, не спеша его заглатывать, потом останавливается. Соответственно и леска вначале стремительно разматывается с катушки, а потом вдруг замирает. Подсекать еще рано! Надо дождаться, когда леска вновь начнет уходить под лед. Это будет означать, что щука теперь уж заглотила живца и пошла в укрытие или поплыла дальше в поисках новой добычи. Эта вторая натяжка лески – самое время для подсечки.

Бывает, после остановки лесы проходят десятки секунд, а движение ее не возобновляется. В чем дело? Может оказаться, что лунка просверлена вблизи щучьей засады. Хищница проглотила живца и осталась на месте, где-нибудь у коряги, среди “лома” веток и палок. В таком случае выжидают с полминуты и, выбрав леску, резко подсекают. В глухой сезон зимы промежуток времени от поклевки до подсечки рекомендуется увеличивать.
 

Воблер своими руками

Воблер своими руками некоторые рыболовы делают по разным причинам. Одни хотят сделать уникальный воблер, аналогов которому нет, другие хотят сэкономить, так как оригинальные модели воблеров стоят достаточно больших денег, а третьим просто нравится делать воблера своими руками. Начальный этап производства воблера своими руками – это создание заготовки. В домашних условиях наилучший материал – это дерееееееево. Оно должна хорошо плавать, минимально впитывать воду, быть и одновременно твердой, и в то же время поддаваться обработке и быть полностью сухой. Наилучшее дерево это кедр, который не пропитывали. Очень хороший материал липа и осина. Их легко обрабатывать, но необходимо следить за состоянием лакокрасочного покрытия и при его повреждении тут же залатывать. Если воблеры большие ли Вы делаете джерки,  а также тонущие воблеры, то можно использовать березу.

Для создания воблера своими руками можно взять аналог, от какой либо фирмы и скопировать все его размеры. Если Вы хотите сделать уникальный воблер, то необходимо выдерживать пропорции, чтобы воблер хорошо играл и был уловистым. Обычно толщину воблера делают меньше высоты, а длина была больше ширины в 5 – 8 раз. При распиливании на заготовки, оставляют запас не менее 1 мм. Этот размер необходим для последующей обработке.

Петли для крючков и поводка делают двумя способами. Или вклеивают по отдельности, что проще, или изготавливают из одной части провоооооооолоки. Толщина проооооволоки от 0,5 до 1,2 мм, в зависимости от размера воблера. Вклеивается эпоксиддддным клеееем.

Большинство воблеров необходимо огружать. Вес и место вклейки дополнительной огрузки определяют опытным путем, чаще всего у у переднего тройника. На поверхности воды должна остаться примерно четвертая часть воблера, тогда он будет хорошо играть.

Для того, чтобы воблер, сделанный своими руками, не впитывал воду необходимо его пропитать нитролаком. Пропитываться воблер должен примерно час.

Лопасти для воблеров делают или из пластмасссссы или из метаааалла. Пластмаасовая  имеет один недостаток, может сломаться. Металическая лопасть влияет на огружение, поэтому это надо учитывать. Размер лопасти, ее ширина, расположение относительно осевой линии влияют на глубину заныривания. Вклеивают лопасть эпоксиииидкой.

Предпоследний этап производства воблера своими руками – это его грунтовка, покраска и лакировка. Грунт обычно белого цвета и наносится 3 – 4 раза. Красим хоть кисточкой, хоть аэрографом. Можно использовать стандартные цвета, а можно совершенно фантазийные. После высыхания, воблер необходимо отлакировать. Используют эпоооксидные и полиээфирные лаки, которые водостойки, прозрачны, прочны и не разъедают краску. Чаще всего лааак наносят в два слоя.

Заключительный этап – это настройка воблера. Делают его дома, в ванной, а при необходимости на водоеме. Если воблер уходит влево, гнем колечко вправо и наоборот. Изменение игры воблеры, также достигают опускание носовой петельки вверх или вниз.

Связанные записи

Донк! Buckin’ Donkey Кеттеринга брыкается!

Сэндвич с французскими тостами с замороженными хлопьями

Жил-был Buckin’ Donkey на Уилмингтон-Пайк. После некоторых ошибок, допущенных руководством, он закрылся только для того, чтобы через пару лет возродиться на границе Морейн/Кеттеринг по адресу 2866 S Dixie Dr. от клиентов было огромным.

Если вы настоящий гурман, вам нужно заглянуть в это место для собственного кулинарного приключения .

 

ВОТ ТОЩЁНКА НА БЕЛОМ ОСЛЕ:

Все продукты сделаны с нуля, за исключением котлеты для вегетарианского бургера и хлеба. Десятилетия опыта работы в других ресторанах подчеркнуты в предложениях еды Buckin ‘Donkey.

Атмосфера барная, со спортивным уклоном, но пусть вас это не смущает. Там полное кухонное меню такое же полное, как и их выбор в баре.

Говядина в старом чикагском стиле на Weck

Владелец наладил отношения с компаниями по производству крафтового пива в Огайо и предлагает хороший выбор разливного пива.

Меню эээ.. УНИКАЛЬНОЕ… это холостяцкая подушка, встречающаяся с меню спортивного бара. Кроме того, изобретательные сэндвичи и гамбургеры, а также одни из лучших пирогов в округе. Наш совет: попробуйте, вам может понравиться, как бы безумно ни звучал пункт меню.

Известно, что у Buckin Donkey в доме мало поклонников Steelers , но он дружелюбен со всеми любителями спорта. Владелец Шон МакКаун — уроженец Питтсбурга, который живет в Дейтоне более 20 лет.В декоре и пунктах меню чувствуется влияние питтсбургской и польской кухни.

 

Мы обнаружили около НОВЫХ “ОБЯЗАТЕЛЬНО ЕДИТ ” из наших различных посещений за последний год, и мы просто обязаны поделиться ими, наряду с некоторыми старыми фаворитами. Итак, без дальнейших промедлений, Food Adventures представляет «Must Eats» для DONK!

 

НЕОБХОДИМО ЕДИТЬ В ГОЛУБОМ ОСЛЕ:

— СЭНДВИЧ С ФРАНЦУЗСКИМ ТОСТОМ С FROSTED FLAKE (доступен только в меню позднего завтрака в субботу и воскресенье с 11:00 до 14:00)
Колбаса, бекон, яйцо и сыр между 2 ломтиками французских тостов с замороженными хлопьями. Добавьте картофельные оладьи за доллар. Это порочное удовольствие, достойное Food Network.

— ГОВЯДИНА В СТАРО-ЧИКАГСКОМ СТИЛЕ:
Это пункт меню, который заткнет рот тем, кто говорит против. Некоторые из наших друзей пристрастились к этому пункту, это все, что они закажут. Подается с «au jus» — это чертовски приятное времяпрепровождение. И чертовски сэндвич в итальянском стиле, нарезанная говядина, запеченная в собственном соку.

—ДОМАШНЯЯ ДЖАМБАЛАЯ
Вы когда-нибудь пили что-нибудь невероятное? Это один из тех моментов.Пряный и ароматный, нужно немного соуса табаско, и вы в стране грез. В нем есть рис, колбаса и правильные ароматизаторы. Bucking Donkey также имеет фантастический GUMBO!

Каджунская индейка Пицца

— ПИРОГ С АРАХИСОВЫМ МАСЛОМ
Шон сам печет пироги. Это его специальность. Это один богатый, вкусный десерт. Это начало вашей зависимости от пирогов в «ba donk a donk…. Если вам нравится арахисовое масло… откройте и скажите “О боже!”

— ПИЦЦА С ИНДЕЕЙКОЙ
В мире пиццы она уникальна.Это типичная дейтонская тонкая корочка, но всплеск приправы Cajun и индейки со вкусом Cajun хорошо сочетаются с сыром.

— БУРГЕР ДЛЯ ЗАВТРАКА (Доступно только в меню позднего завтрака в субботу и воскресенье с 11:00 до 14:00)
Это чудовищное творение, должно быть, было придумано Шоном в холостяцкой квартире или в студенческие годы. Это их котлета из говядины и колбасы, подаваемая на свежем бисквите, с яйцом, соусом из колбасы, картофельными оладьями и расплавленным сыром чеддер. Это выбор для позднего завтрака, который ваши вкусовые рецепторы не скоро забудут.Оно работает. Это хоумран!

— БУРГЕР С ПИРОГАМИ
Их типичный гамбургер с двумя целыми варениками. Он превращает первый укус в сливочный вкусный кусочек. Это прекрасный пример влияния питтсбургского/польского наследия, которое часто можно увидеть в меню. Это творения, которые вы больше нигде не увидите.

Домашний ежевичный пирог

— ПИРОГ С ЕЖЕВИКОЙ
Такой ароматный,. такой уникальный. Опять же, домашнее блюдо с кухни Шона.Это идеальный освежающий десерт для лета, и его обычно подают холодным. Взбитая начинка придает нужное количество сливочности.

ПОЧЕТНОЕ УПОМИНАНИЕ:
Мы были бы упущены, если бы упомянули еще два пункта меню: во-первых, «БУРГЕР С ПОРОШКОМ С ПОНИЧКОМ» , который представляет собой котлету из говядины и свинины, посыпанную 3 полосками бекона и американским сыром. на глазированный пончик. Да это чушь.

Как насчет «ЧЕТЫРЕ СЫРА НА ГРИЛЕ?» Сэндвич состоит из смеси швейцарского, американского сыра, сыра проволоне и пармезана, подается на толстых техасских тостах и ​​идеально обжаривается на гриле.

 

УРА!!! Какой список. Какое кайфовое меню. Они отказываются от традиционных пунктов меню, и делают это с вежливым обслуживанием. Официантки и бармены всегда внимательны и рады поделиться последними блюдами. Они наслаждаются едой так же, как и мы.

Барная зона

 

Печально известный БУРГЕР ДЛЯ ЗАВТРАКА

БЛТ

Пирог с арахисовым маслом

Оладьи

БЛТ СЭНДВИЧ

СТОЛОВАЯ

Жареный сыр

Воспользуйтесь возвращением BUCKIN’ DONKEY и зайдите в ресторан.Они расположены в бывшем «Murray’s Place» на С. Дикси. Также есть небольшой внутренний дворик, но настоящей достопримечательностью является меню. Дурацкие смеси делают для единственного в своем роде опыта еды. Следующим в их списке создания является ПИЦЦА ABE FROMAN «THE SAUSAGE KING OF CHICAGO» — в ней будет 3 вида колбасы со здоровой дозой сыра. Мы не можем дождаться нашего следующего Food Adventure в Buckin ‘Donkey!

Спасибо, что прочитали нашу статью. У нас есть новый каждую неделю прямо здесь, на MostMetro. Не стесняйтесь следить за нашим блогом Food Adventures на Facebook, нажав ЗДЕСЬ.

Слова, содержащие термин: щука

Слова:

 СУБЕЛО СУБЕЛО

  ЩУКА 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
PA QUE  ЩУК 
ПА 
  щука  -, tiene un  щука  -, tiene un  щука  -
Tiene un  щука  -, tiene un  щука  -, tiene un pikete cabrón
Tiene un  щука  -, tiene un  щука  -, tiene un  щука  -
Тиен ип 
 Lè y vwè mwen y kryé mwen
Кунта кинте
И ди Мвен
Путейн пинн та донк
Пинн та  пике 
  Щука  et  Щука  et volé gramme poud kilos si sa gramme
Дерьмо 
 Кристин: была девушка по имени  щука  .  Пайк  чем-то отличался от других детей.
У нее были огромные желтые зубы, которые торчали из ее лица, 
 Он 1432 Франклин  Пайк  Герой Круга.
«Вы можете видеть его каждые выходные с полной машиной детей и снежными конусами
И люди не пересекают город 
 капитан, готовься быстро и скорее
Для  пики  должны быть вместе на восходе луны

При восходе луны, при восходе луны
Для 
 бхагдауд се лог аксар ходжате
Джайсе зиндаги банари Вайсе кахи ходжате
Rojate камедь ke pal  щука  sojate khojate
Rojate камедь ke pal  щука  sojate khojate
Жевательная резинка рохате 
 меня в любом случае.Если я что-нибудь вспомню, я снова наделаю ошибок.
Прошлой ночью на Массе  Пайк  Думал, что теряю тебя. 
Прошлая ночь на Массе  Щука  , я 
 феноменальный
Rebolando ela é Foguenta Sentando é Fenomenal

№  Щука  que eu passo mal
№  Щука  que eu passo mal
O o DJ Josue Tá mil Grau Tá mil Grau

№  Пика  или 
 в любом случае
Если я что-нибудь вспомню
Я снова сделаю ошибки

Прошлой ночью на мессе  Щука 
Думал, что теряю тебя
Прошлой ночью на мессе  Щука 
Я влюбился 
 ее в Крипл-Крик, до  пика Пайка 
Ее дом в Колорадо
По моему небу ее звезда пронеслась полосой
Мои мысли остаются бродить

Думать о ней в сладком 
 ты выглядишь
Это не Nas, это  piKE  blaX, прямо из Стоквелла.
Юго-запад, мой ниг - да, ты знаешь
Да

Я лучший в этом - будь то плевок 
  Щука 

С вороньими локонами и взглядом ягуара
Он мог играть на гитаре с дьявольской ловкостью
Его глаза были соболиными, как Бездна
Он был известен 
 Никогда не встречал мужчину, который мне не нравился
Пение высокого фаллутина или бездельник
Да, я прошел долгий путь
Вниз по щуке  
Никогда не встречал мужчину, который мне не нравился

Никогда 
 горные громы плачут
Теперь ветер с гор печально прощается

Однажды в Колорадо-Спрингс у подножия старого пика  Пайк . 
Я встретил Рокки 
 О, разве ты не помнишь Милую Бетси из  Пайк 
Кто пересек большие горы со своим возлюбленным Айком
С двумя ярмами крупного рогатого скота, большой собакой-крикуном
Высокий 
 joda que se  щука   щука   щука 
Que vengan esos loros y que yo se la aplique
Y la joda que se  щука   щука   щука 
Esto es pa que los rochos bien piola la agiten 
 капитан, готовься быстро и скорее
Для  пики  должны быть вместе к восходу луны

При восходе луны, при восходе луны
Для 
 капитан
Готовьтесь быстро и скоро
Для  пики  должны быть вместе
При восходе луны

Восход луны
Восход луны 
 капитан
Готовьтесь быстро и скоро
Для  пики  должны быть вместе
При восходе луны

Восход луны
Восход луны 
 ка моде мвен
Lè'y ka di mwen sa mézanmi
пикан ка  пике  мвен
Lè'y ka di mwen sa mézanmi
Зути ка грате мвен
Lè'y ka di mwen sa mézanmi
се джеп ка моде 
 частное логово
И  щука  путь туда, чтобы начать веселье с Looney Fairy Tale

У нашей противной тройки наверняка есть работа
Какой-то капризный дурак попросил их переехать 
 que eu não aquele mesmo moleque de uns anos atrás
Falo no pé do ouvido que hoje você vai querer conhecer o  щука 
Hoje eu subi na vida garota eu não sou 
 не спал всю ночь, потому что им нужна моя голова
Застрял на щуке  
Я не спал всю ночь, потому что они хотят своего мужчину
Мертвый или живой
Если им нужен мой 

Антитела к CD38 при множественной миеломе: механизмы действия и способы резистентности

Abstract

Клетки ММ экспрессируют высокие уровни CD38, в то время как CD38 экспрессируется на относительно низких уровнях на нормальных лимфоидных и миелоидных клетках, а также в некоторых некроветворных тканях. Этот профиль экспрессии вместе с ролью CD38 в адгезии и в качестве эктофермента привел к разработке антител к CD38 для лечения множественной миеломы (ММ). На данный момент несколько антител к CD38 находятся на разных фазах клинических испытаний, при этом даратумумаб уже одобрен для различных показаний как в качестве монотерапии, так и в сочетании со стандартами лечения ММ. Антитела CD38 обладают Fc-зависимыми иммунными эффекторными механизмами, такими как комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и антитело-зависимый клеточный фагоцитоз (ADCP).Ингибирование эктоферментативной функции и прямая индукция апоптоза также могут способствовать эффективности антител для уничтожения клеток ММ. Антитела к CD38 также улучшают противоопухолевый иммунитет хозяина за счет элиминации регуляторных Т-клеток, регуляторных В-клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения. Механизмы первичной и/или приобретенной резистентности включают факторы, связанные с опухолью, такие как сниженные уровни экспрессии целевого антигена на клеточной поверхности и высокие уровни ингибиторов комплемента (CD55 и CD59). Различия в частоте или активности эффекторных клеток также могут способствовать различиям в результатах. Кроме того, микроокружение защищает клетки ММ от АЗКЦ, индуцированной антителами к CD38, путем активации антиапоптотических молекул, таких как сурвивин. Улучшение понимания способов действия и механизмов резистентности привело к рационально разработанной комбинированной терапии на основе CD38, которая будет способствовать дальнейшему улучшению результатов лечения пациентов с ММ.

Ключевые слова: CD38, антитело, даратумумаб, изатуксимаб, MOR202, TAK-079, устойчивость, механизм действия

Введение

CD38 был открыт в 1980 году E.L Reinherz и S. Schlossman, и представляет собой трансмембранный гликопротеин II типа. CD38 играет роль в регуляции миграции, рецептор-опосредованной адгезии за счет взаимодействия с CD31 или гиалуроновой кислотой и сигнальных событиях (1–3). Кроме того, CD38 также обладает эктоферментной активностью и участвует в образовании нуклеотидных метаболитов, которые играют роль в контроле внутриклеточных запасов кальция (4). В нормальных условиях CD38 экспрессируется на относительно низком уровне в миелоидных и лимфоидных клетках, а также в некоторых некроветворных тканях (1).Напротив, нормальные плазматические клетки и клетки множественной миеломы (ММ) имеют высокие уровни экспрессии CD38, что делает CD38 интересной мишенью для терапевтических антител, нацеленных на молекулы клеточной поверхности при ММ.

В настоящее время даратумумаб (полностью человеческий; Janssen Pharmaceuticals) является первым антителом, нацеленным на CD38, которое одобрено в качестве монотерапии и в сочетании с несколькими стандартами лечения ММ (4). Дополнительные антитела к CD38, проходящие клиническую оценку, включают изатуксимаб (химерный; Sanofi), MOR202 (полностью человеческий; Morphosys) и TAK-079 (полностью человеческий; Takeda) (5).Антитела к CD38 оценивают не только при рецидивирующей/рефрактерной ММ, но и у пациентов с впервые диагностированной ММ (6). Кроме того, различные доклинические исследования, отчеты о случаях заболевания и клинические испытания уже продемонстрировали многообещающие результаты применения антител к CD38 при других злокачественных новообразованиях, таких как NK/T-клеточная лимфома, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз и амилоидоз легких цепей иммуноглобулина (7–11).

Несмотря на то, что иммунотерапия антителами, нацеленными на CD38, является привлекательным подходом из-за благоприятного профиля токсичности и высокой активности антител к CD38 отдельно или в сочетании со стандартами лечения, существует значительная неоднородность качества и продолжительности ответа среди пациентов.В этом обзоре мы сначала опишем различные способы действия антител против CD38: Fc-зависимые иммунные эффекторные механизмы, прямые эффекты и иммуномодулирующие эффекты. Затем следует обсуждение нескольких факторов, связанных с хозяином и опухолью, которые влияют на эффективность даратумумаба. Мы также обсудим, какие механизмы способствуют развитию приобретенной устойчивости к антителам против CD38. Более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе изменчивости чувствительности или приобретенной устойчивости к антителам, нацеленным на CD38, может привести к новым стратегиям повышения эффективности лечения на основе антител к CD38.В нашем обзоре не будут обсуждаться все детали клинических исследований, в которых оценивались антитела к CD38, и по этой теме мы ссылаемся на несколько превосходных и недавно опубликованных обзоров (5, 12–14).

Механизм действия антител, нацеленных на CD38

Классические FC-зависимые иммунные эффекторные механизмы

Антитела к CD38 убивают опухолевые клетки с помощью Fc-зависимых иммунных эффекторных механизмов, включая комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность ( ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и апоптоз при вторичном сшивании (4, 5, 15).ADCC, ADCP и перекрестное связывание зависят от взаимодействия Fc-области антитела с Fcγ-рецепторами (FcγR), экспрессируемыми на иммунных эффекторных клетках. Важно отметить, что антитела, нацеленные на CD38, различаются по своей способности индуцировать CDC, ADCC, ADCP или апоптоз при вторичном перекрестном связывании (16). Это может быть частично объяснено уникальными эпитопами различных антител против CD38.

ADCC

ADCC, опосредованная терапевтическими антителами, приводит к лизису опухолевых клеток, покрытых антителами, эффекторными клетками. NK-клетки играют критическую роль в ADCC, опосредованном терапевтическими антителами. Действительно, истощение NK-клеток заметно снижало способность даратумумаба убивать клетки ММ через ADCC (17). При связывании FcγR с Fc-хвостом антитела, нацеленного на CD38, NK-клетки выделяют токсичные белки, включая гранзимы и перфорины, которые убивают клетки-мишени (18). Кроме того, было показано, что макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и γδ Т-клетки индуцируют АЗКЦ против опухолевых клеток, покрытых терапевтическим антителом (19, 20), но их роль в АЗКЦ, индуцированной антителами к CD38, в настоящее время неизвестна и требует дальнейшего изучения. расследования.

ADCP

В процессе ADCP фагоцитоз опсонизированных антителами опухолевых клеток происходит посредством связывания FcγR (таких как FcγRIIA и FcγRIIIA), которые присутствуют на моноцитах и ​​макрофагах. Фагоцитоз способствует противоопухолевой активности антител, нацеленных на CD38 (16, 21). Интересно, что отдельные макрофаги обладают способностью быстро и последовательно поглощать множественные опухолевые клетки, покрытые даратумумабом, что указывает на то, что ADCP является эффективным механизмом уничтожения даратумумаба (21). Т -клеточные иммунные ответы (22, 23). Это было продемонстрировано для нескольких терапевтических антител (24), но необходимы дополнительные исследования, чтобы проанализировать, в какой степени опосредованное FcγR усиление презентации антигена способствует анти-ММ активности антител, нацеленных на CD38.

CDC

Связывание C1q с хвостом Fc терапевтического антитела инициирует каскад комплемента, что в конечном итоге приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (MAC) и последующей проницаемости клеточной мембраны (25, 26). Отложение компонентов комплемента, таких как C3b, на поверхности клетки-мишени также является следствием активации комплемента. Эти депонированные компоненты комплемента взаимодействуют с рецепторами комплемента на фагоцитирующих клетках, что приводит к поглощению опухолевых клеток.Кроме того, активация комплемента также приводит к образованию C3a и C5a. C5a увеличивает экспрессию активирующих FcγR и в то же время снижает ингибирующие FcγR, что приводит к усилению способности эффекторных клеток к фагоцитозу. C3a и C5a также привлекают иммунные клетки к опухоли. В целом это указывает на то, что может существовать синергизм между комплементом и системой FcγR при элиминации опухолевых клеток (27, 28).

Даратумумаб является наиболее эффективным индуктором CDC из всех доступных в настоящее время антител к CD38 (4).Действительно, даратумумаб был выбран из панели из 42 антител на основании его способности сильно индуцировать CDC (29).

Прямые эффекты

В ходе скрининга антител изатуксимаб был выбран для дальнейшей оценки на основании его способности непосредственно вызывать гибель клеток ММ в отсутствие сшивающих агентов и независимо от эффекторных клеток, даже в клетках, несущих мутации p53 ( 30, 31). Эти прямые эффекты не зависят от связывания Fc-фрагментов с Fc-рецепторами (30). Опосредованная изатуксимабом гибель клеток ММ опосредуется классическим каспаз-зависимым путем апоптоза, а также путем гибели лизосомных клеток, который характеризуется увеличением лизосом, пермеабилизацией лизосомальной мембраны и высвобождением катепсингидролазы (30). Изатуксимаб индуцирует продукцию активных форм кислорода, которая происходит после активации лизосом и способствует гибели клеток ММ (30). Даратумумаб и MOR202 не способны напрямую индуцировать гибель клеток ММ (16). Кроме того, антитела к CD38 также модулируют ферментативную активность CD38, что может способствовать гибели клеток ММ (4, 16).

В настоящее время неизвестно, модулируют ли антитела CD38 также активность ключевых путей передачи сигнала, которые регулируют рост и выживание, как это было описано для других терапевтических антител, таких как ритуксимаб (32).Лучшее понимание этих потенциальных эффектов может привести к созданию улучшенных комбинаций на основе антител против CD38.

Иммуномодулирующие эффекты

Наряду с классическими Fc-зависимыми механизмами действия, даратумумаб обладает также иммуномодулирующими эффектами за счет элиминации CD38-позитивных иммуносупрессорных клеток, таких как регуляторные Т-клетки (Treg), регуляторные В-клетки и клетки миелоидного происхождения. клетки-супрессоры (4, 33, 34). Истощение этих супрессорных клеток в микроокружении костного мозга (КМ) объясняет увеличение числа Т-клеток, клональность Т-клеток, а также активность Т-клеток после начала лечения даратумумабом (33, 35).Кроме того, Т-клетки также содержат более высокие уровни гранзима В после воздействия даратумумаба, что указывает на их улучшенную способность к уничтожению (36, 37). В целом это свидетельствует о том, что лечение даратумумабом приводит к улучшению противоопухолевого иммунного ответа хозяина, что может иметь важное значение для устойчивого контроля заболевания (33, 34).

Лабораторные эксперименты показали, что изатуксимаб также обладает иммуномодулирующей активностью, но на данный момент нет данных о пациентах, получавших изатуксимаб. Изатуксимаб ингибирует супрессивную функцию Treg, уменьшая их количество, уменьшая выработку иммуноингибирующих цитокинов, включая IL-10, и блокируя их перенос.Это приводит к улучшению противоопухолевого иммунного ответа, опосредованного NK- и Т-клетками (38).

Интересно, что истощенные Т-клетки экспрессируют не только высокие уровни хорошо известных ингибирующих рецепторов, таких как PD-1, но и CD38 (39, 40). Недавние данные свидетельствуют о том, что НАДазная активность CD38 также способствует развитию истощения Т-клеток за счет снижения уровня никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в Т-клетках, что приводит к снижению активности Sirt1/Foxo1 (40). Действительно, повышенные уровни NAD+ в Т-клетках необходимы для оптимального противоопухолевого Т-клеточного иммунного ответа (40).Важно отметить, что ингибирование CD38 на Т-клетках анти-CD38-антителами улучшало противоопухолевую активность в мышиных моделях за счет повышения уровня NAD+ (40).

Механизмы резистентности

В объединенном анализе 148 пациентов, получавших лечение даратумумабом в виде монотерапии в дозе 16 мг/кг в первой фазе 1/2 исследования GEN501 у человека (41) или в исследовании Sirius (42 ), по крайней мере частичный ответ (PR) был достигнут у 31% пациентов, в том числе по крайней мере очень хороший частичный ответ (VGPR) у 13. 5% и полный ответ (ПО) у 4,7% (43). Эти пациенты были предварительно тщательно пролечены в среднем из пяти предшествующих линий терапии с двойной рефрактерностью к ингибитору протеасомы и иммуномодулирующему препарату (IMiD) в 86% случаев (43). Средняя продолжительность ответа составила 7,6 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и медиана общей выживаемости (ОВ) составила 4,0 и 20,1 месяца соответственно. Это указывает на то, что даратумумаб индуцирует устойчивые ответы у пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение. Однако у большинства ответивших на лечение пациентов заболевание прогрессирует во время монотерапии даратумумабом.Кроме того, более половины пациентов не реагируют на монотерапию даратумумабом. Важно отметить, что другие антитела, нацеленные на CD38, изатуксимаб и MOR202, индуцируют аналогичную частоту ответа с аналогичной продолжительностью ответа по сравнению с даратумумабом в популяции пациентов, предварительно получавших интенсивное лечение (44–46).

Для улучшения этих результатов были оценены различные комбинации на основе CD38. Доклинические исследования показали повышенную анти-ММ активность при добавлении IMiD или ингибиторов протеасом к антителам, нацеленным на CD38 (17, 47).IMiD улучшают опосредованную антителами к CD38 ADCC, ADCP, прямые эффекты, а также иммуномодулирующую активность (дополнительные подробности приведены ниже) (17, 30, 36, 48). В настоящее время менее ясно, почему ингибиторы протеасом хорошо сочетаются с антителами к CD38, но это, вероятно, связано с плейотропным действием ингибиторов протеасом как на клетки ММ, так и на микроокружение опухоли (49). На основании этих доклинических данных антитела к CD38 были объединены с несколькими стандартами лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ.Добавление даратумумаба к леналидомиду-дексаметазону (DRd) или бортезомибу-дексаметазону (DVd) приводило к значительному улучшению клинических исходов: более высокая частота ответа, более высокая частота минимального остаточного негативного заболевания и улучшение ВБП (50, 51). На основании этих результатов DRd и DVd были одобрены как FDA, так и EMA для лечения пациентов с ММ по крайней мере с одной предшествующей линией терапии (4). FDA также одобрило даратумумаб в комбинации с помалидомидом-дексаметазоном (DPd), в то время как в Европе результаты исследования 3 фазы APOLLO (DPd vs.помалидомид-дексаметазон) необходимы для одобрения этой комбинации. Изатуксимаб и MOR202 также можно эффективно комбинировать с IMiD и ингибиторами протеасом (44, 52–54).

В следующем разделе мы опишем, что в настоящее время известно о механизмах первичной и приобретенной устойчивости к антителам, нацеленным на CD38. В настоящее время большая часть информации о формах резистентности получена из доклинических и клинических исследований, в которых оценивали даратумумаб.

Влияние предшествующего лечения

Даратумумаб в качестве монотерапии был протестирован у пациентов с ММ, ранее получавших интенсивное лечение (43), но не у нелеченных пациентов с недавно диагностированной ММ. Однако лабораторные исследования, проведенные с аспиратом костного мозга от пациентов с ММ, содержащими опухолевые клетки и аутологичные эффекторные клетки, показали, что эффективность даратумумаба в отношении индуцирования CDC или ADCC была очень гетерогенной, но без существенной разницы в ADCC или CDC между образцами от пациентов с недавно перенесенным заболеванием. диагноз ММ или рецидив/рефрактерное заболевание (55). Кроме того, в подгруппе пациентов с ММ, рефрактерной к леналидомиду и бортезомибу (двойной), активность даратумумаба была сравнима с таковой, наблюдаемой в образцах, полученных от впервые диагностированных пациентов или пациентов с рецидивом/резистентностью с меньшим предшествующим лечением (55).Данные, полученные в результате этих доклинических исследований, показывают, что устойчивость к стероидам, антрациклинам, алкилаторам, IMiD и ингибиторам протеасом не связана со сниженной чувствительностью к ADCC и CDC, опосредованной даратумумабом (55).

Даратумумаб также оценивается у пациентов с тлеющей ММ (ТММ) промежуточного и высокого риска (56). У этих пациентов с предраковым бессимптомным предраковым заболеванием с высоким риском прогрессирования до симптоматического заболевания даратумумаб оценивали по трем различным схемам лечения: короткой (16 мг/кг; один 8-недельный цикл с даратумумабом, вводимым один раз в неделю), промежуточной (16 мг/кг). /кг, один 8-недельный цикл с даратумумабом, вводимым один раз в неделю, затем даратумумаб один раз каждые 8 ​​недель в течение цикла 2–20), и длительный (16 мг/кг, один 8-недельный цикл с даратумумабом один раз в неделю, затем восемь инфузий каждые 2 недели, затем восемь инфузий каждые 4 недели, а затем инфузии каждые 8 ​​недель в течение цикла 8–20) (56).По крайней мере, PR был достигнут у 38%, 54% и 56% и по крайней мере VGPR у 15%, 24% и 29% при коротком, среднем и длительном режимах лечения соответственно. Это более высокая частота ответа по сравнению с эффективностью даратумумаба при ММ с высокой степенью предварительного лечения. Возможные объяснения лучшего ответа при СММ включают повышенную генетическую нестабильность от СММ к ММ, изменение взаимодействия с микроокружением СМ во время прогрессирования заболевания и нарушение иммунной системы хозяина во время эволюции от СММ к ММ.

Интересно, что недавно было продемонстрировано, что повторное введение ранее неэффективного IMiD у пациентов, рефрактерных к даратумумабу, при продолжении даратумумаба в качестве основы, может быть активным у пациентов с ММ, ранее получавших интенсивное лечение (57). Аналогичным образом, комбинация помалидомида-дексаметазона и даратумумаба индуцирует 33-процентный ответ у пациентов, ранее продемонстрировавших резистентность как к помалидомиду, так и к даратумумабу (58). Кроме того, у 52% пациентов с рефрактерной к леналидомиду ММ, ранее получавших интенсивное лечение, достигается как минимум PR при применении комбинации изатуксимаба плюс леналидомид-дексаметазон, что выше, чем можно было бы ожидать при монотерапии изатуксимабом (52).В целом это говорит о том, что синергетические эффекты между IMiDs и даратумумабом, такие как усиление активности NK-клеток и Т-клеток, потенциально преодолевают рефрактерность к обоим анти-MM агентам.

Цитогенетические аномалии

Наличие цитогенетических аномалий высокого риска, таких как del(17p), t (4;14) и t (14;16), связано с ухудшением выживаемости больных ММ. Пациенты с ММ высокого риска получают пользу от антител к CD38, но цитогенетические аномалии низкого риска по-прежнему оказывают негативное влияние на клинический исход у пациентов, получающих лечение антителами против CD38.

Двадцать процентов пациентов из группы высокого риска достигли как минимум PR в исследовании SIRIUS (монотерапия даратумумабом), в то время как для пациентов со стандартным риском этот показатель составил 29,4% (42). Интересно, что глубокий устойчивый ответ на монотерапию даратумумабом у пациентов с высоким риском был связан с глубоким снижением частоты Treg и экспансии Т-клеток (59).

В рандомизированных исследованиях фазы 3 POLLUX и CASTOR добавление даратумумаба к Rd или Vd заметно улучшало исход у пациентов с высоким риском по сравнению с теми, кто получал только Rd или Vd.Однако низкий риск, связанный с наличием del(17p), t (4;14) или t (14;16), не был полностью устранен при добавлении даратумумаба (60). Хотя общая частота ответа на комбинацию DPd была одинаковой для пациентов с ММ со стандартным или высоким риском, медиана ВБП была ниже у пациентов с высоким риском по сравнению с пациентами со стандартным риском (3,9 против 10,3 месяца), в то время как ОВ была одинаковой. в обеих группах (61). Также у пациентов с высоким риском, получавших лечение изатуксимабом плюс леналидомид-дексаметазон или изатуксимаб плюс помалидомид-дексаметазон, частота ответа была ниже по сравнению с пациентами стандартного риска (52, 62).

Вполне вероятно, что другие связанные с опухолью факторы, такие как мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, а также статус активации сигнальных путей, также вносят вклад в вариабельность ответа на терапию антителами к CD38, но это требует дальнейшего изучения. Лучшее понимание роли молекулярных и биохимических механизмов резистентности может также способствовать разработке новых комбинированных методов лечения, которые преодолевают резистентность.

Антиген-мишень CD38

CD38 и первичная резистентность

Степень ADCC и CDC, ассоциированных с даратумумабом, связана с уровнями экспрессии CD38 на клеточной поверхности (55).Действительно, клоны со сверхэкспрессией CD38 были более восприимчивы к ADCC и CDC по сравнению с нетрансдуцированными родительскими клеточными линиями (55). Также наблюдается заметная гетерогенность в интенсивности экспрессии CD38 на первичных клетках ММ без различий между клетками ММ у впервые диагностированных или рецидивирующих/рефрактерных пациентов (55). Подобно наблюдениям с клеточными линиями, ADCC и CDC, опосредованные даратумумабом, были менее эффективны против клеток ММ с низкой экспрессией CD38 (55).

Чтобы лучше понять гетерогенность ответа, мы проанализировали уровни экспрессии CD38 на клеточной поверхности у 102 пациентов, получавших даратумумаб в дозе 16 мг/кг в качестве монотерапии в исследованиях GEN501 и Sirius, чтобы проанализировать влияние уровней экспрессии CD38 на ответ.В этом анализе пациенты с ММ, достигшие по крайней мере PR, имели более высокие исходные уровни экспрессии CD38 по сравнению с пациентами, достигшими менее PR (63). Из-за существенного совпадения уровней экспрессии CD38 у респондеров и нереспондеров выбор пациентов только на основе экспрессии CD38 представляется необоснованным.

Поскольку экспрессия CD38 является ключевым фактором, определяющим восприимчивость клеток ММ к ADCC и CDC, опосредованным даратумумабом, а также клинический ответ, несколько групп оценивают препараты, повышающие уровень белка CD38, для повышения эффективности даратумумаба. Связывание полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) с рецептором ретиноевой кислоты влияет на экспрессию генов, включая повышенную экспрессию CD38 (64, 65). Это можно объяснить наличием элемента, чувствительного к ретиноевой кислоте, в первом интроне гена CD38 (66). Интересно, что ATRA также увеличивал уровни экспрессии CD38 в клеточных линиях ММ и первичных клетках ММ, не влияя на жизнеспособность клеток ММ (55). ATRA-индуцированная активация CD38 заметно усиливала ADCC и CDC, опосредованные даратумумбом, против клеток ММ.Кроме того, ATRA повышала активность даратумумаба в клетках ММ, которые были устойчивы к даратумумабу в отсутствие других препаратов (55). Также в модели гуманизированных мышей ATRA и даратумумаб показали синергетическую активность против ММ (55). Клиническое исследование в настоящее время оценивает ценность добавления ATRA у пациентов, рефрактерных к даратумумабу. Кроме того, ингибитор гистоновой деацетилазы панобиностат индуцирует эпигенетические модификации, которые приводят к усилению экспрессии CD38 (67). Увеличение плотности антигена CD38 под действием панобиностата приводило к улучшению ADCC, опосредованной даратумумабом (67).

CD38 и приобретенная устойчивость

Во время лечения даратумумабом наблюдается быстрое снижение уровней экспрессии CD38 на поверхности клеток ММ (63, 68). Непосредственно после первой инфузии дататумумаба отмечается снижение уровня экспрессии CD38 примерно на 90% на неистощенных клетках ММ (68). Аналогичное снижение CD38 наблюдается во время прогрессирования при терапии даратумумабом. Снижение экспрессии CD38 на клеточной поверхности является временным явлением, поскольку уровни CD38 восстанавливаются до исходного уровня на клетках ММ примерно через 6 месяцев после последней инфузии даратумумаба (63).Опосредованное даратумумабом снижение CD38 является общим явлением, которое также наблюдается на неопухолевых клетках, таких как нормальные В-клетки, Т-клетки, NK-клетки и моноциты (68). Даратумумаб снижает уровень CD38 на клеточной поверхности с помощью нескольких механизмов. Во-первых, у реагирующих пациентов даратумумаб может отбирать клетки ММ с более низкими уровнями экспрессии CD38, в то же время предпочтительно убивая клетки ММ с более высокими уровнями CD38 (68). Кроме того, недавние исследования показали, что лечение даратумумабом приводит к кластеризации молекул CD38 в отдельные полярные агрегаты, которые впоследствии могут высвобождаться в виде микровезикул опухолевого происхождения (69).Прямая интернализация также может способствовать потере CD38. Наконец, активный перенос комплексов CD38-даратумумаб и сопутствующей клеточной мембраны от клеток ММ к моноцитам и гранулоцитам также способствует снижению уровня CD38 (68). Этот процесс трогоцитоза частично зависит от FcγR (68).

Снижение экспрессии CD38 на неистощенных клетках ММ связано с защитой от ADCC и CDC (63, 68). Снижение ADCC и CDC, опосредованное даратумумабом, вызванное потерей CD38, также наблюдалось у пациентов со стойким ответом (68).Интересно, что ATRA также увеличивал экспрессию CD38 почти до значений до лечения в этих устойчивых к даратумумабу клетках ММ, что приводило к улучшению CDC и ADCC, опосредованных даратумумабом.

Важно отметить, что снижение уровней экспрессии CD38, связанное с нарушением классических Fc-зависимых иммунных эффекторных механизмов, было одинаковым у отвечающих и не ответивших пациентов (63). Действительно, экспрессия CD38 также снижена у пациентов с устойчивым высококачественным ответом, что позволяет предположить, что снижение CD38 не обязательно связано с избеганием опосредованного даратумумабом уничтожения, но указывает на то, что давление, направленное на поддержание клеток ММ в состоянии низкой экспрессии CD38, также может предлагают клиническую пользу.Снижение экспрессии CD38 может привести к нарушению адгезии к стромальным клеткам посредством взаимодействий CD38-CD31, что приводит к снижению роста и нарушению защиты от апоптоза (70). Более того, опосредованный даратумумабом трогоцитоз может также нарушать способность опухолевых клеток взаимодействовать с защитным микроокружением костного мозга за счет снижения экспрессии нескольких других молекул адгезии (таких как CD49d, CD56 и CD138) на клетках ММ (68). Кроме того, опосредованное даратумумабом снижение CD38 на клетках ММ может также приводить к уменьшению образования иммуносупрессивных молекул аденозина (71) и, таким образом, к усилению противоопухолевого иммунного ответа хозяина (72–74).

Растворимый CD38 и антилекарственные антитела

Растворимый CD38 может нейтрализовать антитела, нацеленные на CD38, и тем самым влиять на фармакокинетический профиль и ответ. В исследованиях монотерапии даратумумабом GEN501 и Sirius растворимый CD38 был обнаружен только у 2 из 110 пациентов (63). Оба пациента достигли PR при лечении даратумумабом. Насколько нам известно, в исследованиях с MOR202 и изатуксумабом не сообщалось о влиянии уровней растворимого CD38 на клинический исход (5).

Аналогичным образом, образование антилекарственных антител может привести к нарушению активности антител к CD38. До сих пор анти-даратумумаб или анти-изатуксимаб антитела не были обнаружены (41, 42, 50, 75), в то время как образование антилекарственных антител является редким событием с MOR202 (76).

Устойчивость к CDC

Несколько регуляторов жидкой фазы, а также связанные с мембраной белки, ингибирующие комплемент, такие как CD46, CD55 и CD59, защищают здоровые ткани от случайной атаки комплемента.Также было показано, что эти ингибиторы комплемента обеспечивают защиту опухолевых клеток от нескольких терапевтических антител (77–79).

При анализе 23 клеточных линий ММ и лимфомы клеточные линии, чувствительные к даратумумабу, имели более низкую экспрессию CD59 и CD55 по сравнению с клеточными линиями, устойчивыми к CDC (63). Для CD46 различий обнаружено не было (63). Удаление гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных молекул CD55 и CD59 с клеточной поверхности с помощью фосфолипазы-C сделало клеточные линии более чувствительными к CDC, опосредованному даратумумабом.Напротив, уровни экспрессии этих ингибиторов комплемента не были связаны со степенью опосредованного комплементом лизиса первичных клеток ММ под действием даратумумаба (63). Аналогично, в исследованиях GEN501 и Sirius (пациенты с ММ, получавшие 16 мг/кг даратумумаба в качестве монотерапии) не было различий в уровнях экспрессии CD46, CD55 и CD59 до лечения между ответившими и не ответившими пациентами (63). Однако во время прогрессирования во время терапии даратумумабом наблюдалось заметное увеличение CD55 и CD59 как на клетках ММ, локализованных в костном мозге, так и на циркулирующих клетках ММ (63).Интересно, что в некоторых опухолях ММ сосуществуют субпопуляции опухолевых клеток с заметно различающимися уровнями экспрессии CD55 и CD59. Во время терапии даратумумабом избирательное давление приводило к отбору резистентных к даратумумабу клеток ММ с высокой экспрессией комплемент-ингибирующих белков (63).

ATRA улучшал CDC в большей степени, чем ADCC, что объяснялось снижением CD55 и CD59 с помощью ATRA, а также его влиянием на экспрессию CD38 (55). Важно отметить, что ATRA также снижает уровни экспрессии CD55 и CD59 в клетках ММ, полученных от пациентов с рефрактерным к даратумумабу заболеванием, что вместе с активацией CD38 приводит к улучшению CDC, опосредованного даратумумабом (63).Хотя ингибитор гистоновой деацетилазы, панобиностат, индуцирует заметное увеличение экспрессии CD38 на клетках ММ, CDC не увеличивается, вероятно, в результате сопутствующего увеличения экспрессии CD55 и CD59 (67).

Устойчивость к ADCC

NK-клетки

В экспериментах с образцами пациентов ADCC, опосредованная даратумумабом, была лучше в образцах с высоким соотношением NK-клеток и ММ-клеток по сравнению с образцами с низким соотношением (55, 80– 83). Сходные ассоциации были обнаружены между эффективностью даратумумаба для уничтожения первичных клеток ММ и частотой активированных NK-клеток, определяемой как CD3 / CD56 + / CD16 + (55).

Это указывает на то, что агенты, обладающие способностью индуцировать активацию NK-клеток, могут усиливать ADCC, опосредованную даратумумабом. Действительно, IMiDs, такие как леналидомид и помалидомид, индуцируют активацию NK-клеток и проявляют синергизм с даратумумабом в анализах ADCC (17, 47, 84). В доклинических экспериментах IMiDs также улучшали ADCC, опосредованную даратумумабом, в случае резистентных к леналидомиду клеток ММ, что указывает на то, что иммунная система этих пациентов все еще способна реагировать на иммуномодулирующие эффекты IMiDs (17). Точно так же леналидомид также повышает анти-ММ активность антител, нацеленных на CD38, у пациентов с леналидомидорезистентной ММ (52). Блокирование трех основных ингибирующих рецепторов KIR (KIR2DL1/2/3) на NK-клетках с помощью антитела IPh3102 также приводит к повышению активности NK-клеток против опухолевых клеток (85, 86). Это моноклональное антитело также повышает эффективность индуцированной даратумумабом ADCC, опосредованной NK-клетками, посредством модуляции KIR-ингибирующей передачи сигналов (87). Интересно, что генотипы KIR и HLA влияют на клинический исход у пациентов с ММ, получающих лечение изатуксимабом в сочетании с леналидомид-дексаметазоном (88).

ADCC требует активации FcγR, которые присутствуют на клеточной поверхности NK-клеток. Аллельные варианты FcγR с различной функциональностью вовлечены в дифференциальный ответ на терапию на основе антител при лимфомах и солидных опухолях (89–91). Полиморфизмы FcγRIIA-131H или FcγRIIIA-158V связаны с более высоким сродством к IgG по сравнению с их аллельными аналогами (92, 93). Кроме того, полиморфизм FcγRIIB-232T не способен ассоциироваться с липидными рафтами и, таким образом, заметно слабее в своей негативной регуляторной активности (93).У пациентов, получавших монотерапию даратумумабом, варианты FcγRIIIA и FcγRIIB оказывают умеренное влияние на ответ и ВБП, но не оказывают существенного влияния на ОВ (94).

Хотя ADCC, опосредованная даратумумабом, усиливается агентами, повышающими активность NK-клеток, CD38 в высокой степени экспрессируется на NK-клетках, что объясняет их быстрое снижение в периферической крови и BM после инфузии даратумумаба (95). Это снижение количества NK-клеток может нарушать уничтожение опухолевых клеток (95, 96). Быстрое истощение NK-клеток происходит из-за опосредованного даратумумабом братоубийства NK-клеток через ADCC (NK-опосредованная цитотоксичность в отношении соседних NK-клеток) (96).Как и ожидалось, остаточные NK-клетки имеют низкий уровень экспрессии CD38 на клеточной поверхности (68, 96). Количество NK-клеток снова увеличивается через 3–6 месяцев после последней инфузии даратумумаба (95). Важно отметить, что у отвечающих и не ответивших пациентов наблюдается одинаковое снижение частоты NK-клеток. Множественные механизмы действия даратумумаба могут объяснить отсутствие связи между степенью истощения NK-клеток и эффективностью лечения. Кроме того, не наблюдалось связи между ВБП или возникновением побочных эффектов, включая инфекции, и максимальным снижением NK-клеток (95).Результат после терапии даратумумабом может быть улучшен введением ex vivo размноженных NK-клеток (96). Кроме того, предварительная обработка размноженных NK-клеток F(ab)2-фрагментами даратумумаба во избежание братоубийства NK-клеток может представлять собой альтернативный подход к улучшению опосредованного даратумумабом ADCC у пациентов. Однако осуществимость и эффективность этого подхода должны быть оценены в ходе клинических испытаний. На данный момент нет клинических данных о частотах NK-клеток у пациентов, получавших изатуксимаб или MOR202, но в ex vivo анализов изатуксимаб и, в меньшей степени, MOR202, также снижают количество NK-клеток (95).

Стромальные клетки костного мозга

Хорошо известно, что стромальные клетки защищают клетки ММ от различных анти-ММ препаратов, таких как дексаметазон, доксорубицин, мелфалан, леналидомид и бортезомиб, посредством растворимых факторов или клеточной адгезии (97–100) . Недавно было показано, что стромальные клетки также обеспечивают защиту клеток ММ от ADCC, индуцированной даратумумабом (101). Эта защита не была опосредована изменением уровней экспрессии мишеней или подавлением активности NK-клеток, но, возможно, посредством активации антиапоптотических молекул, таких как сурвивин и Mcl-1 (101).

Устойчивость к ADCP

Подобно CDC и ADCC, способность даратумумаба индуцировать фагоцитоз частично зависит от уровня экспрессии CD38 (21). Кроме того, в экспериментах ex vivo высокое соотношение моноцитов и клеток ММ приводило к улучшенному уничтожению клеток ММ (55). Подобно ADCC, ADCP также требует активации FcγR. Как описано в предыдущем разделе, полиморфизмы FcγR оказывают умеренное влияние на эффективность антител к CD38 в отношении элиминации опухолевых клеток (94). Интересно, что недавно было показано, что CD47 на клетках ММ ингибирует фагоцитоз, индуцированный антителами к CD38, посредством лигирования SIPRα, который экспрессируется на фагоцитах (102).Таким образом, блокада передачи сигналов «не ешь меня» CD47-SIPRα может повышать клиническую активность антител к CD38. Кроме того, низкие дозы циклофосфамида потенцируют ADCP, опосредованную даратумумабом, путем повышения уровня экспрессии FcγR на макрофагах и снижения уровня CD47 на опухолевых клетках (103, 104). IMiDs также усиливают тумороцидную активность макрофагов и способствуют ADCP (48). Другие возможные детерминанты ADCP-эффективности антител против CD38 включают размер и форму клеток-мишеней (105, 106).

Устойчивость к прямым воздействиям

Степень опосредованной изатуксимбом прямой анти-ММ активности частично зависит от уровней экспрессии CD38-мишеней.Действительно, клеточные линии со сверхэкспрессией CD38 были более чувствительны к прямым цитотоксическим эффектам изатуксимаба по сравнению с родительскими клеточными линиями (30). IMiD усиливают прямое апоптотическое действие изатуксимаба (30). В этом отношении помалидомид более сильно усиливал прямые цитотоксические эффекты, чем леналидомид (30).

Приобретенные механизмы устойчивости к этим прямым воздействиям, такие как измененная активность путей передачи сигнала, в настоящее время неизвестны и требуют дальнейшего изучения.

Резистентность к иммуномодулирующей активности

У пациентов, получавших даратумумаб в качестве монотерапии, частота активированных Т-клеток снижается, когда у пациентов развивается рецидив (33). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, почему количество активированных Т-клеток уменьшается во время рецидива. Кроме того, секвенирование одноклеточной РНК у пациентов, получавших даратумумаб плюс IMiD, показало, что отвечающие на лечение пациенты характеризуются более высокой экспрессией CD28 на Т-клетках, значительно большим кластером центральных Т-клеток памяти и сигнатурой активированных макрофагов М1 по сравнению с резистентными или прогрессирующие пациенты (107).

В настоящее время неизвестно, связаны ли факторы, связанные с опухолью, такие как мутации в путях процессинга и презентации антигена, потеря экспрессии неоантигена или нечувствительность к эффекторным молекулам Т-клеток, с первичной или приобретенной устойчивостью к антителам, нацеленным на CD38 (108). ).

Компенсаторная активация множественных ингибиторных иммунных контрольных точек, которая связана с устойчивостью к ингибиторам запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) или лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1), также может способствовать развитию устойчивости к иммуномодулирующим активности антител к CD38 (108, 109).Действительно, доклинические данные свидетельствуют о том, что иммуномодулирующая активность антител против CD38 может быть усилена путем комбинирования антител против CD38 с ингибитором PD-1/PD-L1. Например, в моделях ММ, рака легкого и аденокарциномы толстой кишки мыши, нацеленные на путь CD38 и PD-1 с помощью комбинации антитела к CD38 и антитела к PD-1, приводили к усилению противоопухолевой активности по сравнению с нацеливанием на любой путь отдельно. 110). Это сопровождалось повышенной инфильтрацией Т-клеток и активацией Т-клеток в опухолях при комбинированном лечении анти-CD38 и анти-PD-1 (110).Кроме того, другая группа показала, что экспрессия CD38 увеличивается после терапии ингибитором PD-L1 на мышиной модели рака легкого, что было связано с нарушением функции Т-клеток CD8 + (111). Это говорит о том, что повышенная экспрессия CD38 является новым механизмом устойчивости к лечению антителами PD-1/PD-L1. Как и ожидалось, усиление противоопухолевой активности наблюдалось, когда антитело против CD38 комбинировали с ингибитором PD-L1 в этой мышиной модели рака легкого (111).

Основываясь на этих доклинических исследованиях, различные клинические испытания оценивают, может ли анти-ММ активность антител против CD38 быть усилена иммуноонкологическими комбинациями с ингибиторами PD-1 или PD-L1 (5).Кроме того, эту комбинацию антител также тестируют в других опухолях независимо от экспрессии CD38 на опухолевых клетках (5).

Кроме того, IMiD не только усиливают ADCC и ADCP, но также повышают уровень экспрессии CD38 на Treg, что приводит к усиленному ингибированию Treg, индуцированному изатуксимабом, в присутствии IMiD (38). Это указывает на то, что ИМиДС также усиливают иммуномодулирующую активность антител к CD38.

Выводы и перспективы на будущее

Антитела, нацеленные на CD38, используют множественные эффекторные механизмы, включая классические Fc-зависимые иммунные эффекторные механизмы, но также недавно обнаруженный иммуномодулирующий механизм действия способствует противоопухолевой активности.Эти плейотропные механизмы действия объясняют высокую активность антител к CD38 в качестве единственного агента у пациентов с ММ, предварительно получавших интенсивное лечение.

Эффективность терапии антителами, нацеленными на CD38, может быть повышена путем добавления препарата-партнера с другим механизмом действия. Действительно, добавление IMiD или протеасомного ингибитора к антителу против CD38 приводит к заметному улучшению результата. Дальнейшее улучшение может быть достигнуто за счет добавления агента, который обладает способностью усиливать активацию комплемента, ADCC, опосредованную NK-клетками, ADCP, опосредованную макрофагами, и/или противоопухолевый Т-клеточный иммунитет хозяина.Действительно, лучшее понимание механизмов, которые способствуют врожденной и приобретенной резистентности, уже привело к рациональному дизайну нескольких новых комбинаций с даратумумабом, которые в настоящее время оцениваются в клинических испытаниях (рис. ).

Механизмы первичной и приобретенной устойчивости к антителам против CD38. Антитела, нацеленные на CD38, обладают Fc-зависимыми иммунными эффекторными механизмами: комплемент-зависимой цитотоксичностью (CDC), антителозависимым клеточным фагоцитозом (ADCP) и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью (ADCC).NK-клетки играют важную роль в ADCC, опосредованной антителами к CD38, но возможная дополнительная роль других эффекторных клеток, таких как макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и γδ Т-клетки, в настоящее время неизвестна. Даратумумаб и изатуксимаб также обладают иммуномодулирующим действием за счет эрадикации CD38-положительных регуляторных Т-клеток, регуляторных В-клеток и клеток-супрессоров миелоидного происхождения, что связано с экспансией Т-клеток CD4 + и CD8 + , и возможно лучший противоопухолевый иммунный ответ хозяина.Кроме того, ингибирование CD38 на Т-клетках анти-CD38-антителами также может способствовать повышению противоопухолевой активности за счет повышения уровня NAD+ в Т-клетках. В настоящее время неизвестно, обладает ли MOR202 иммуномодулирующим действием. Кроме того, изатуксимаб также непосредственно индуцирует гибель клеток ММ как по классическому пути апоптоза, зависимому от каспаз, так и по пути гибели лизосомальных клеток. Обозначены детерминанты и механизмы первичной или приобретенной устойчивости к этим отдельным способам действия (фиолетовым цветом), а также стратегии улучшения этих механизмов действия с целью повышения чувствительности и предотвращения развития устойчивости (обозначены красным). В случае, если указанные препараты были протестированы или проходят клинические испытания, мы добавили в скобках антитело к CD38 в комбинированной схеме (D, даратумумаб; I, изатуксимаб; M, MOR202). Общие механизмы резистентности включают наличие цитогенетических аномалий высокого риска и развитие антилекарственных антител. Следует отметить, что большинство данных о механизмах устойчивости к антителам против CD38 получены в исследованиях, в которых оценивали даратумумаб. Необходимы дополнительные исследования для изатуксимаба и MOR202.

В момент развития резистентности к лечению на основе антител к CD38 альтернативный режим лечения может быть выбран на основе нескольких факторов, связанных с пациентом и опухолью, таких как тип предшествующей терапии, наличие сопутствующих заболеваний и агрессивность рецидива (112, 113). В качестве альтернативы пациентам, у которых развивается устойчивость к антителу к CD38, может помочь добавление другого препарата, такого как ATRA, который обращает устойчивость к антителам против CD38. В настоящее время проводится несколько испытаний, в которых оценивают такие агенты у пациентов, у которых развилась болезнь, рефрактерная к CD38-антителам (рис. 1).Другой подход заключается в переходе на другое антитело к CD38 с другим механизмом действия в случае рефрактерности к лечению антителом к ​​CD38. Однако, хотя существуют функциональные различия между антителами, нацеленными на CD38 (16), в настоящее время неясно, придает ли устойчивость к одному антителу, нацеленному на CD38, устойчивость ко всем антителам против CD38. В настоящее время в рамках исследования фазы 1 оценивается эффективность изатуксимаба у пациентов с рефрактерностью к даратумумабу ({“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT02514668″,”term_id”:”NCT02514668″}} NCT02514668).В качестве альтернативы, резистентность к терапии на основе антител к CD38 также можно обратить вспять путем добавления синергетического препарата-партнера или замены препарата-партнера при продолжении приема антител к CD38 (57).

Разработка антител к CD38 следующего поколения с оптимизированной способностью CDC или ADCC с использованием новых методов конструирования антител также может привести к созданию более эффективных антител, нацеленных на CD38. Например, способность антитела активировать комплемент может быть усилена за счет направленных изменений одной аминокислоты в Fc-области антитела, что делает возможным образование гексамера при связывании с антигенами на клетке (25, 26, 114).Кроме того, гликозилирование Fc (гликоинженерия) улучшает аффинность антитела к FcγR. Действительно, гликоинженерная часть Fc обинутузумаба повышает аффинность связывания с FcγRIIIA, что приводит к усилению ADCC и ADCP (115). Более того, биспецифические антитела, которые одновременно связываются с двумя разными мишенями (эпитопы на двух разных белках или два эпитопа на одном белке), могут иметь терапевтический эффект. В этом отношении было показано, что биспецифическое антитело CD38xCD3 стимулирует опосредованное Т-клетками уничтожение клеток ММ (116).Более того, биспецифическое антитело CD38xCD59 может иметь повышенную активность CDC за счет одновременного нацеливания на CD38 и нейтрализации CD59 (117).

В заключение, более глубокое понимание особенностей, связанных с хозяином и опухолью, которые лежат в основе дифференциальной терапевтической эффективности и способствуют резистентности к антителам против CD38, может привести к дальнейшей оптимизации и индивидуализации лечения и улучшению результатов для пациентов с ММ.

Вивианн Мидема забила дважды, сохранив чемпионский «Арсенал» на вершине лиги

«Арсенал» обеспечил себе место на вершине женской Суперлиги Barclays FA в преддверии рождественских каникул, победив на выезде «Эвертон» со счетом 3:1.

Дубль Вивианн Мидема по обе стороны от пенальти капитана Ким Литтл позволил действующим чемпионам завершить 2019 год ключевой победой.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

«Арсенал» был справа сверху с начала матча, а вратарь «Эвертона» Тинджа-Риикка Корпела спас от Миедемы и Лии Валти в течение первых десяти минут.

Однако финский вратарь ничего не мог поделать с первым мячом Миедемы на 14-й минуте, когда голландский игрок сборной Нидерландов нанес мяч Литтл и забил свой 13-й гол в сезоне WSL.

Команда

Джо Монтемурро продолжала атаковать волнами, а Корпела сделал отважную остановку, чтобы подавить усилие Даниэль ван де Донк на 23-й минуте.

И голландский полузащитник был в нескольких дюймах от того, чтобы увеличить отрыв «канониров» незадолго до получасовой отметки, когда она растянулась, чтобы попасть в низкий кросс Бет Мид.

Но, несмотря на их доминирование, первый тайм закончился для гостей на негативной ноте, поскольку незадолго до перерыва игрок сборной Англии Мид получил травму.

«Арсенал» продолжил с того места, где они остановились после перерыва, а быстрый дубль после рестарта положил конец любым надеждам на ответный бой «Эвертона».

Литтл реализовала пенальти после того, как Хлоя Келли сфолила на 55-й минуте, а две минуты спустя Мидема реализовала свой второй гол после прострела Леони Майер.

The Toffees улучшились на последних этапах, и команда Уилли Кирка получила позднее утешение, когда Келли пробил с края штрафной площади после ошибки Лии Уильямсон на 79-й минуте.

БИЛЕТЫ: BARCLAYS FA WSL & FA WOMEN’S CHAMPIONSHIP

МОМЕНТ МАТЧА

Миедема снова оказалась в центре внимания, когда она забила еще два гола, но это был ее первый гол, который показал, насколько она особенная: голландский нападающий прыгнул выше всех, чтобы забить гол и вывел «Арсенал» на путь победы.

ЧТО ОНИ СКАЗАЛИ

Менеджер «Эвертона» Вилли Кирк сказал: «Я думал, что в целом сегодня мы выступили хорошо, но без владения мячом у нас должно быть лучше, но я думаю, что мы действительно хорошо боролись.

«Арсенал — топ-команда, я не боюсь это признать. У Джо была команда немного дольше, чем у меня, и они продвинулись дальше в плане развития.

«Голы сегодня сыграли решающую роль, и против такой команды, как «Арсенал», вы не можете позволить себе дать им то пространство, которое мы сделали.

«За два гола Миедемы мы не взяли ее в штрафную, и вы не можете сделать это против лучшего нападающего в мире.

«Я думаю, что за шесть месяцев, прошедшие с тех пор, как я пришел, изменения заметны, и мы можем быть довольны тем, где мы как команда.

«Мы будем продолжать совершенствоваться во второй половине сезона, а в январе постараемся укрепиться, добавив несколько новых лиц, и строить дальше».

Кто еще, как не @VivianneMiedema?!

Завершение года в забитом голе 🤩 pic. twitter.com/YY0sGy0WWi

— Женская суперлига Barclays FA (@BarclaysFAWSL) 15 декабря 2019 г.

Нападающий «Арсенала» Вивианн Мидема сказала: «Я очень довольна результатом и тем, что закончила год победой.Это была совсем не простая игра.

«Мы знали, что «Эвертон» очень усложнит нам задачу, и они это сделали. Поле также было сложным для нашей игры, но мы хорошо адаптировались и одержали победу, а это главное.

«Я был очень доволен своей формой в этом сезоне, забивая голы, чтобы помочь команде, и мы находимся в хорошем месте в лиге.

«Сейчас у нас перерыв в лиге на Рождество, и это очень хорошо, и я с нетерпением жду возможности отдохнуть.

«Я поеду домой на Рождество, и я с нетерпением жду встречи с семьей и подзарядки во второй половине сезона.

«Клуб дал нам шесть выходных, и я думаю, команда с нетерпением ждет этого».

Эвертон (3-4-3): Тинья-Риикка Корпела; Меган Финниган, Кика Ван Эс, Габби Джордж; Эсме Морган, Маева Клемарон, Люси Грэм, Даниэль Тернер; Инесса Каагман, Хлоя Келли, Ханна Кейн

Запасные: Шантель Бойе-Хлорка вместо Каина на 67, Молли Пайк вместо Ван Эса на 67, Эбби-Ли Стрингер вместо Грэма на 82

Неиспользованные заменители: Кирсти Левелл, Тейлор Хайндс, Джорджия Брум, Симона Мэджилл

Голы: Келли 79

Заказы: Джордж 33

Арсенал (4-2-3-1): Мануэла Цинсбергер; Лиза Эванс, Лия Уильямсон, Виктория Шнадербек, Кэти МакКейб; Лия Уолти, Ким Литтл; Бет Мид, Джилл Рурд, Даниэль Ван Де Донк; Вивиан Мидема

Запасные: Леони Майер вместо Мид 36

Неиспользованные заменители: Джордан Ноббс, Луиза Куинн, Полин Пейро-Маньен, Руби Грант, Мелиса Филис

Голы: Мидема 14, 57 Литтл 55

Судья: Бенджамин Спиди

Присутствие: 451

FA PLAYER: ЗАРЕГИСТРИРУЙТЕСЬ СЕЙЧАС

Как влияет сокращение численности планктоно- и бентофагов на качество воды в умеренных эвтрофных озерах? Систематический обзор | Экологические данные

Обзор описательной статистики

Поиск и проверка литературы

Основные поиски литературы проводились в период с 10 декабря 2012 г. по 4 марта 2013 г., а 26 октября 2013 г. было проведено обновление.

Поиски с использованием основных английских условий поиска в 15 базах данных публикаций дали в общей сложности 28 329 статей (или 12 908 после удаления дубликатов) — см. рис. 1. Четыре базы данных (Academic Search Premier, Aquatic Sciences and Fisheries Abstracts, Scopus и Web of Science) также выполнялся поиск с помощью дополнительной строки поиска, которая вернула в общей сложности 4251 статью (или 2270 после удаления дубликатов). Из этих статей 1644 не были найдены по основной строке поиска.

Рисунок 1

Обзор включения статей, скрининг статей и оценка качества данных об озере.

После проверки названий 14 552 уникальных публикаций, найденных в результате основного и дополнительного поиска, 1 946 из них остались включенными. Отбор на основе реферата оставил 419 статей, которые по-прежнему считались потенциально актуальными. Большинство исключенных статей не содержали релевантной информации о том, как качество воды отреагировало на биоманипуляции, или вообще не касались сокращения планктоноядных или бентоядных рыб (см. Дополнительный файл 6).

Поиски с датскими, голландскими и шведскими условиями поиска в национальных библиографических базах данных дали 4, 3 и 7 потенциально релевантных публикаций на этих языках соответственно. Поиски с использованием поисковых систем дали 33 потенциально релевантных статьи (17 найдено с английскими условиями поиска, 10 с датскими и 6 со шведскими) в дополнение к тем, которые уже были идентифицированы. Аналогичным образом поиск на специализированных веб-сайтах позволил обнаружить еще 9 потенциально полезных публикаций (2 были найдены с использованием английских условий поиска и 7 — с использованием датских).Еще 38 статей были найдены в библиографиях обзоров литературы, а еще 38 были добавлены членами группы по анализу или включены в результате контактов с заинтересованными сторонами или поиска в Google названий известных биоманипулируемых озер. Большую часть публикаций, упомянутых в этом пункте, можно охарактеризовать как «серую литературу».

Всего в результате поиска была проверена 551 статья на основе полного текста. После проверки 231 из них все еще были включены. На этом этапе наиболее распространенной причиной исключения было то, что исследования не содержали соответствующих первичных данных (см. Дополнительный файл 6 и Дополнительный файл 2: Таблица B).В 22 случаях публикации пришлось исключить, поскольку они не были найдены в полном тексте (см. Дополнительный файл 2: Таблица А). Когда поиск публикаций был обновлен в конце 2013 года, в него были включены две новые статьи.

Оценка качества

233 статьи, прошедшие полнотекстовую проверку, описывают в общей сложности 152 биоманипуляционных озера. Одно озеро может быть упомянуто в двадцати различных статьях, а в одной публикации может быть описано большое количество различных манипуляционных проектов.Поэтому оценка качества имеющихся данных проводилась для каждого озера, а не для каждой статьи.

Эта оценка привела к исключению из обзора 29 озер, поскольку обнаруженные на них данные были отнесены к категории сильно подверженных систематической ошибке. Наиболее распространенной причиной исключения было то, что данные о качестве воды до манипуляций были недостаточными или полностью отсутствовали (см. Дополнительный файл 3).

В 5 из 123 управляемых озер, оставшихся включенными в обзор, вмешательства проводились дважды с достаточно длительными интервалами (8–10 лет и более), чтобы их можно было рассматривать как независимые друг от друга.Таким образом, в этом обзоре было рассмотрено 128 отдельных биоманипуляций.

Для 53 из 128 биоманипуляций мы обнаружили, что качество имеющихся данных достаточно, чтобы иметь низкую восприимчивость к предвзятости. В остальных 75 случаях мы классифицировали восприимчивость к предвзятости как среднюю (см. Таблицу 1 и Дополнительный файл 7: Таблица B).

Таблица 1 Восприимчивость к систематической ошибке данных о включенных биоманипуляциях

w

Источники статей, использованных для извлечения данных

Хотя 233 статьи были признаны релевантными в ходе полнотекстового скрининга, только 124 из них фактически использовались для извлечения данных. В некоторых случаях причина неиспользования статьи заключалась в том, что она относилась к озеру, которое было исключено при оценке качества, но наиболее распространенная причина заключалась в том, что статьи были излишними для целей этого обзора — они сообщали данные, которые также могли быть найден в другом месте (см. Дополнительный файл 2: Таблица C и D). Многие из них были обзорами, а не источниками первичных данных.

Из 124 статей, использованных для извлечения данных, 69 были найдены в базах данных публикаций (см. дополнительный файл 8).Из них 61 был найден с использованием основных условий поиска на английском языке, в то время как 5 других были найдены только с помощью дополнительной строки поиска и 3 с использованием условий поиска на голландском или шведском языках.

Из оставшихся 55 статей, использованных для извлечения данных, мы нашли 35 с помощью поисковых систем (в основном путем поиска названий известных биоманипулируемых озер), 4 на специализированных веб-сайтах, 5 в обзорных библиографиях и 3 через контакты с заинтересованными сторонами, тогда как 8 предоставлены членами группы проверки. 77 статей были написаны на английском языке, 30 — на датском, 3 — на голландском, 2 — на немецком и 12 — на шведском.

Только 3 из 124 статей были опубликованы до 1990 г. Годы публикации более поздних статей были распределены довольно равномерно в период 1990–2013 гг. (см. рис. 2).

Рисунок 2

Год публикации 124 статей, которые использовались для извлечения данных.

Нарративный синтез

Общие характеристики включенных озер и биоманипуляций

Большинство биоманипуляций, охватываемых данным обзором, были проведены в центральной или северной Европе – более половины из них только в Фенноскандии – тогда как остальные 15% были проведены в Северной Америке (см. рисунки 3 и 4 и дополнительный файл 9).Наши литературные поиски также выявили ряд биоманипуляционных озер в умеренных частях Азии, Австралии и Южной Америки, но все эти случаи были исключены во время полнотекстового скрининга или оценки качества.

Рисунок 3

Расположение биоманипуляционных озер, включенных в обзор. Более подробные карты доступны в дополнительном файле 9.

Рисунок 4

Количество включенных биоманипуляций на страну.

Включенные озера, как правило, мелкие, небольшие и гипертрофированные, а не просто эвтрофные (см. Таблицу 2).На основании доступной литературы 73 из них были отнесены к категории естественных озер (хотя некоторые из них были понижены или изменены иным образом), 8 охарактеризованы авторами исследования как искусственные озера, 11 – как водохранилища и 16 – как бывшие торфяно-песчаные. или гравийные карьеры (см. Дополнительный файл 7: Таблица A).

Таблица 2 Характеристики включенных озер

Из 128 индивидуальных озерных биоманипуляций, рассмотренных в обзоре, 102 включали удаление рыбы. В 81 из этих случаев запасы планктоноядных и/или бентофагов были уничтожены исключительно в результате промысла. Одиннадцать других манипуляций включали ротенон или другие фитоциды, а десять включали частичное или полное опустошение озера или водохранилища, часто, но не всегда, в сочетании с рыболовством (см. Дополнительный файл 7: Таблица C). Некоторые из последних вмешательств привели к полному уничтожению всех видов рыб. В 35 случаях уничтожения планктоноядных и бентофагов это вмешательство сочеталось с зарыблением таких рыбоядных, как щука ( Esox lucius ), судак ( Sander lucioperca ) или окунь ( Perca fluviatilis ).Рассмотренные нами биоманипуляции также включают 26 случаев, основанных исключительно на поголовье рыбоядных.

Подробная информация о включенных биоманипуляциях представлена ​​в трех таблицах в Дополнительном файле 7. Таблица А в этом файле содержит основные данные об управляемых озерах: местоположение, тип озера, площадь озера, средняя глубина, возникновение стратификации летом, время удерживания, средняя предманипуляционная концентрация общего фосфора летом и среднегодовая температура атмосферы. В таблице В представлены план исследования, оценки качества исследования, основные данные об основных биоманипуляциях (тип, сроки и продолжительность) и выборка данных о качестве воды (летние средние значения глубины по Секки и концентрации хлорофилла и до и во время основных биоманипуляций). биоманипуляции и в первые три года после манипуляции).В Таблице C представлены подробности об изъятии рыбы и/или поголовье рыбы, включенные в основные биоманипуляции, а также имеющиеся данные об изменениях стоячих запасов рыбы.

Наличие данных о качестве воды и других результатов

Наличие данных о качестве воды на разных этапах каждого из включенных проектов биоманипуляции показано на рисунках 5 и 6. На этом рисунке также показано, где имеющиеся данные не использовались из-за к сбивающим с толку вмешательствам или нарушениям.

Рисунок 5

Наличие данных о качестве воды до, во время и после манипуляций из включенных озер.

Рисунок 6

Наличие данных о качестве воды до, во время и после манипуляций из включенных озер.

Из 128 биоманипуляций, включенных в обзор, 125 охвачены исследованиями, которые — в широком смысле — имеют дизайн «BA» (до/после). В 86 из этих случаев у нас есть доступ к данным о качестве воды, отобранным не только до и после, но и во время основных биоманипуляций, и поэтому мы называем их имеющими план «BDA» (до/во время/после) (см. раздел “Методы”).В 27 других случаях у нас есть данные, собранные до и во время биоманипуляции, но не после нее. Мы называем такие случаи дизайном «BD» (до/во время). Остальные 12 случаев можно назвать «истинной БА», поскольку в этих случаях у нас есть доступ к данным, собранным до и после, но не во время манипуляции.

Три биоманипуляции в обзоре – Bleiswijkse Zoom, Prairie Potholes 2 (взрослые особи) и Prairie Potholes 2 (мальки) – охвачены исследованиями, в которых не представлены данные до манипуляции.Вместо этого эти исследования основаны на сравнении манипулируемых озер с аналогичными озерами, в которых такого вмешательства не проводилось. Это означает, что они имеют дизайн «CI» (компаратор/вмешательство). В нашем количественном синтезе сравнения доверительного интервала, сделанные во время биоманипуляции, включены в сравнение до/во время, тогда как сравнения доверительного интервала, сделанные после биоманипуляции, включены в сравнение до/после.

В результатах, которые мы извлекли из статей и баз данных, преобладают наблюдения за глубиной Секки, хлорофиллом и и общим фосфором.Мы также извлекли данные о численности цианобактерий, общем количестве фитопланктона, Daphnia , Cladocera и общем зоопланктоне, хотя такая информация была найдена для относительно небольшого числа биоманипуляций (см. Таблицу 3). Было обнаружено, что данные об уровне кислорода, концентрации взвешенных твердых частиц и покрове макрофитов слишком скудны и/или неоднородны, чтобы их можно было использовать. Мы также решили не использовать данные об общих концентрациях азота – такие данные часто имеются в литературе, но они имеют ограниченное отношение к эвтрофикации озер.

Таблица 3 Количество биоманипуляций с доступными размерами эффекта

Обзор всех доступных данных о глубине Секки и хлорофилла

a

Рассматриваемые здесь биоманипуляции включают вмешательства самой разной силы, начиная от очень скромного удаления планктофагов/бентофагов (всего 13–30 кг/га/год в некоторых случаях) или зарыбление ограниченного количества рыбоядных до полного уничтожения всей ихтиофауны. Более того, они были выполнены на ряде озер, которые охватывают широкий диапазон размеров, глубины, трофического статуса и климатических условий.

Тем не менее, даже беглый осмотр результатов показывает, что явное большинство вмешательств оказали положительное влияние на качество воды (см. Рисунок 7 и Дополнительный файл 7: Таблица B). Глубины Секки в большинстве случаев увеличились, тогда как концентрации хлорофилла и в ​​большинстве случаев уменьшились. Эти эффекты обычно проявляются как во время биоманипуляции, так и в ранней постманипуляционной фазе. Тем не менее, мы обнаружили большую изменчивость среди тематических исследований, и есть случаи, когда состояние озер не улучшилось.

Рисунок 7

Величины эффекта основаны на средней глубине по Секки и концентрации хлорофилла a . Все биоманипуляции с доступными данными представлены на диаграмме. Периоды «до» и «во время» были определены, как на рисунках 5 и 6. Все данные о глубине по Секки и хлорофилле и на этом и следующих рисунках и в таблицах основаны на летних средних значениях.

Количественный синтез

Суммарная величина эффекта на основе наборов данных разного качества

Количественный анализ имеющихся данных подтверждает наблюдения, которые завершили наш описательный синтез.Согласно мета-анализам, представленным на рисунке 8, биоманипуляции приводят к значительному (p < 0,05) повышению прозрачности воды (измеряется глубиной по Секки) и значительному снижению численности фитопланктона (измеряется как концентрация хлорофилла и ) летом , причем не только в годы проведения такой манипуляции, но и в течение первых трех лет после манипуляции.

Рисунок 8

Суммарные величины эффекта для подгрупп биоманипуляций, определяемых различными аспектами качества данных. Символы в форме ромба показывают средние значения, основанные на метаанализируемой глубине Секки и данных по хлорофиллу и (с 95% доверительными интервалами, указанными шириной символов). Для каждой подгруппы указано количество индивидуальных размеров эффекта (n). Периоды «до» и «во время» были определены, как показано на рисунках 5 и 6. Лесные участки, показывающие все размеры отдельных эффектов, представлены в дополнительном файле 10.

Большая доля — 85% и более — всех доступных величин глубины и хлорофилла по Секки и (т.е. данные, представленные на рисунке 7), поддаются метаанализу в том смысле, что у нас есть доступ к информации о вариациях и размерах выборки. Наш метаанализ этих данных показывает, что в среднем глубины Секки на 0,22 м больше, а концентрации хлорофилла и на 22 мкг/л ниже во время биоманипуляции, чем до манипуляции. Первые три года после биоманипуляции глубины по Секки на 0,46 м больше, а концентрации хлорофилла и на 30 мкг/л ниже, чем до манипуляции, опять же на основе средних значений всех метаанализируемых данных.Все эти величины суммарного эффекта статистически значимы (см. самую верхнюю строку на рис. 8 и стр. 1–4 в дополнительном файле 10).

Расчет межгодовой изменчивости позволил нам включить некоторые данные о качестве воды в метаанализ даже в тех случаях, когда не было полезной информации о внутригодовой изменчивости (см. Методы). Однако есть признаки того, что внутригодовые колебания качества воды отличаются от межгодовых. В 13 озерах, по которым у нас есть несколько данных за летний сезон как минимум за 5 лет в период до, во время или после манипуляции, внутригодовое изменение глубины по Секки в эти периоды было в среднем на 56 % больше, чем межгодовое изменение.Для данных хлорофилла и соответствующая разница составила 68%. Существуют также некоторые различия между величинами суммарного эффекта, основанными на однократных и множественных данных за год (т. е. данные только с межгодовой вариацией и данные с внутригодовой вариацией за один или несколько лет соответственно), как показано в строках 2 и 3 на рисунке. 8 (и стр. 5–8 в дополнительном файле 10). Разница является статистически значимой для сравнения хлорофилла и до и во время, но хотя суммарный размер эффекта меньше для однократных, чем для многократных данных хлорофилла и в ​​год, обратное относится к данным глубины Секки.

Кроме того, мы классифицировали результаты примерно четверти включенных биоманипуляций как смешанные, поскольку дополнительные вмешательства или нарушения имели место во время, непосредственно перед или сразу после основной биоманипуляции (см. Дополнительный файл 7: Таблица B). Размеры смешанных эффектов, как правило, меньше, чем несмешанных (см. рис. 8, строки 4 и 5, и дополнительный файл 10, стр. 9–12).

Чтобы снизить риск систематической ошибки, мы основывали большую часть дальнейшего количественного анализа на «выбранном наборе данных», из которого были исключены отдельные данные за год и смешанные данные (см. раздел «Методы»).Суммарные размеры эффекта, рассчитанные с использованием выбранного набора данных, показаны в таблице 4, на рисунке 8 (нижняя строка) и в дополнительном файле 10 (стр. 17–18). Для глубины Секки они почти идентичны суммарным размерам эффекта, основанным на всех данных метаанализа, тогда как для хлорофилла и они несколько больше, но незначительно.

Таблица 4 Суммарные размеры эффекта на основе выбранного набора данных (средняя разница с данными до обработки)

В качестве альтернативы мы могли бы определить высококачественный набор данных, включив величины эффекта только для тех биоманипуляций, где данные были классифицированы как имеющие низкую восприимчивость к систематической ошибке (см. Методы).Суммарные величины эффекта, основанные на таких данных, очень похожи на величины, основанные на выбранном наборе данных, о чем свидетельствуют две самые нижние строки на рис. 8 (и стр. 13–16 в дополнительном файле 10).

Глубина Секки и размеры эффекта хлорофилла и , указанные выше, основаны на средних различиях. Мы также изучили последствия замены средних различий на средние логарифмические отношения при анализе выбранного набора данных, но это не изменило основных результатов — увеличение глубины по Секки и уменьшение хлорофилла и остались значимыми.

Стойкость эффектов биоманипуляции

Суммарные величины эффекта для отдельных лет после манипуляции показывают, что через четыре года или более после биоманипуляции влияние на глубину Секки и хлорофилл a больше не является значительным или едва значительным (см. Рисунок 9) . Это может быть, по крайней мере частично, связано с уменьшением доступной информации с течением времени (см. количество наблюдений в верхней части рисунка 9, а также распределение во времени всех отдельных величин метаанализируемых эффектов на рисунке 10).

Рисунок 9

Суммарная величина эффекта во время биоманипуляции и через 1–7 лет после нее. Средние значения на основе выбранного набора данных показаны во время манипуляции (D) и через 1–3 года после манипуляции, а также для каждого из первых 7 лет после манипуляции. Вертикальные линии указывают 95% доверительные интервалы. Номера биоманипуляций с данными указаны в верхней части панелей. Периоды «до» и «во время» были определены, как показано на рисунках 5 и 6. Лесные участки, показывающие все размеры отдельных эффектов, представлены в дополнительном файле 10 (стр.19–22).

Рисунок 10

Индивидуальные величины эффекта во время и через 1–12 лет после биоманипуляции. Здесь распределение величины эффекта на основе выбранного набора данных можно сравнить с распределением других метаанализируемых данных. Показаны индивидуальные величины эффекта во время манипуляции (Г) и через 1–3 года после манипуляции, а также для каждого из первых 12 лет после манипуляции. Суммарные размеры эффекта на основе выбранного набора данных показаны во время манипуляции и в течение первых 5 лет после манипуляции. Периоды «до» и «во время» определены, как показано на рисунках 5 и 6.

Еще один фактор, который, скорее всего, способствует вариациям сумм суммарного эффекта на рисунке 9, заключается в том, что данные основаны на разных наборах манипуляций в разные годы. Поэтому на рисунке 11 мы представляем индивидуальные размеры эффекта для случаев биоманипуляции, когда доступны длинные и более или менее непрерывные временные ряды. Эти данные также указывают на то, что эффекты манипуляции могут сохраняться в течение значительного количества лет, в некоторых случаях десять лет и более.

Рисунок 11

Индивидуальные величины эффекта для случаев биоманипуляции, когда доступны длинные временные ряды. Величины эффекта, показанные для Engelsholm Sø, Lake Christina, Maribo Søndersø, Væng Sø, Västra Ringsjön и Östra Ringsjön + Sätoftasjön, основаны на отдельных данных за год. На данные на панелях справа также могли повлиять вмешательства, выполненные после основной биоманипуляции, как показано на рисунке.

Однако из этих результатов трудно сделать какие-либо общие выводы, поскольку здесь задействован эффект отбора.В этом обзоре мы следили за качеством воды управляемых озер только до тех пор, пока не проводились новые массовые изъятия рыбы или другие крупномасштабные вмешательства. Однако во многих случаях управляющие озером повторяли биоманипуляцию через несколько лет, поскольку качество воды ухудшилось. После повторного вмешательства такие озера больше не фигурируют в наших данных. Это означает, что озера, где эффекты манипуляций были более стойкими, чем в среднем, вероятно, будут чрезмерно представлены в наборе биоманипуляций, для которых у нас есть данные за многие годы.

Более того, в 6 из 13 случаев, представленных на рисунке 11 (панели справа), за основной биоманипуляцией последовали другие вмешательства (например, зарыбление или аэрация) в течение нескольких лет, и это могло способствовать сохранению водного -качественные эффекты.

Воздействие на численность цианобактерий

Биоманипуляции также могут снизить численность цианобактерий (см. рис. 12). По данным шести биоманипуляций в выбранной выборке численность цианобактерий в летний период снизилась в среднем на 84 % от доманипуляционного периода к первым трем годам после манипуляции.Однако имеющиеся данные после манипуляций очень ограничены, и суммарный размер эффекта оставался значительным только в течение первого года после манипуляции.

Рис. 12

Индивидуальные и суммарные величины эффекта обилия цианобактерий летом. Здесь показаны индивидуальные величины эффекта, основанные на всех данных метаанализа во время манипуляции (D) и через 1–3 года после манипуляции, а также для каждого из первых 7 лет после манипуляции. Суммарные размеры эффекта на основе выбранного набора данных показаны во время манипуляции и в течение первых 5 лет после манипуляции.Периоды «до» и «во время» были определены, как на рисунках 5 и 6. Лесные участки, показывающие индивидуальные размеры эффекта из выбранного набора данных, представлены в дополнительном файле 10 (стр. 23).

Эффекты удаления планктофагов/бентофагов по сравнению с зарыблением рыбоядных

Изученные нами биоманипуляции включают изъятие планктоноядных и/или бентофагов, а также зарыбление рыбоядных рыб, а также случаи, когда эти два подхода были объединены.

Мы обнаружили явные различия между влиянием на качество воды различных видов биоманипуляций (см. Рисунок 13).Удаление планктофагов/бентофагов привело к увеличению глубины Секки и снижению концентрации хлорофилла и как во время вмешательства, так и в первые три года после вмешательства, независимо от того, сочеталось ли удаление с зарыблением рыбоядных или нет. За одним исключением (глубина по Секки через 1–3 года после удаления плюс размещение), все эффекты были значительными. Напротив, манипуляции, основанные только на посадке рыбоядных, не оказали существенного влияния на глубину по Секки или концентрацию хлорофилла и ни во время, ни после вмешательства.

Рисунок 13

Суммарные величины эффекта для биоманипуляций, основанных на зарыблении рыбоядных и/или удалении планктофагов/бентофагов. Символы в форме ромба показывают средние значения глубины Секки и данных и хлорофилла из выбранного набора (с 95% доверительными интервалами, указанными шириной символов). В нижней строке каждой панели объединены данные, представленные во второй и третьей строках. Лесные участки, показывающие все индивидуальные размеры эффекта, представлены в дополнительном файле 10 (стр.24–27). Средние значения подгрупп модификаторов потенциального воздействия (площадь озера, концентрация общего фосфора (TP) до манипуляций и количество выловленной рыбы на гектар в год) показаны справа. Эти данные были логарифмически преобразованы перед расчетом средних значений, а затем обратно преобразованы.

Эффекты биоманипуляции в отношении свойств озера и силы вмешательства

Исследования, которые мы рассмотрели и проанализировали, показывают, что удаление планктоноядных и/или бентофагов способно увеличить прозрачность воды и уменьшить количество фитопланктона в озерах.Однако размер этих эффектов зависит как от свойств озера, так и от силы вмешательства.

В таблице 5 озера, которые отреагировали на биоманипуляции (т. е. качество воды которых значительно улучшилось), сравниваются с «неотвечающими» озерами (т. е. озерами, качество воды которых существенно не изменилось или даже ухудшилось). Озера, в которых прозрачность воды была значительно выше после манипуляций, чем раньше, имели тенденцию к уменьшению размеров и более короткому времени удерживания, чем озера, в которых прозрачность не улучшалась.Аналогичные тенденции можно наблюдать в озерах, где концентрация хлорофилла и была значительно ниже после обработки, чем до. Эти озера также имели более высокие концентрации общего фосфора (TP) до манипуляций, чем озера, в которых уровень хлорофилла не снижался.

Таблица 5 Сравнение реагирующих и не реагирующих озер

Мы основывали этот анализ на выбранном наборе данных, но манипуляции, заключающиеся исключительно в зарыблении рыбоядных, были исключены, поскольку мы не нашли доказательств того, что такая обработка улучшает качество воды. Это означает, что анализ был основан на относительно ограниченном количестве данных, и ни одно из различий между реагирующими и не реагирующими озерами не было значительным.

Выбор мета-регрессионной модели показал, что влияние биоманипуляций на уровни хлорофилла и зависит от количества выловленной рыбы, от комбинации площади и концентрации ТП в озере до манипуляции, представленной PC1 (см. Методы) , а также о взаимодействии этих двух переменных (таблица 6 и дополнительный файл 11).

Таблица 6 Выбор модели AICc

Выбранные модели для концентрации хлорофилла и во время и после биоманипуляции получили сильную поддержку (со значениями AICc более чем на 15 единиц меньше, чем у следующих лучших моделей; ср. [44]). Среднее снижение концентрации хлорофилла и было больше во время биоманипуляции в озерах, где вылов рыбы был более интенсивным, и оно было больше как во время, так и после биоманипуляции в озерах, которые были небольшими и/или имели высокие концентрации ТФ до манипуляции (т. е. малые значения PC1; Таблица 6). Эти отношения также имели тенденцию усиливать друг друга – более высокая интенсивность вылова рыбы сильнее влияла на концентрацию хлорофилла и в ​​озерах, которые были небольшими и/или имели высокие концентрации ТФ до манипуляции (на что указывает знак члена взаимодействия между ПК1 и удалением рыбы; Таблица 6), как во время, так и после биоманипуляции. Характеристики озера с точки зрения площади и TP до манипуляции явно влияют на влияние биоманипуляции на концентрацию хлорофилла и как во время, так и после манипуляции, поскольку модель только с удалением рыбы имела Δ AICc > 20 (Таблица 6).

Высокая интенсивность изъятия рыбы также соответствовала большему увеличению прозрачности воды (измеряемой как глубина по Секки) во время биоманипуляций (таблица 6). В отличие от концентраций хлорофилла и , изменения глубины по Секки во время биоманипуляции не были связаны со свойствами озера (поскольку лучшая модель включала только интенсивность изъятия рыбы). Несколько моделей прозрачности воды после биоманипуляции получили одинаковый уровень поддержки (таблица 6). Наиболее поддерживаемая модель включала только свойства озера (PC1), но поддержка нулевой модели (только перехват) была почти такой же высокой (Δ AICc = 1.15). Модель с удалением только рыбы также имела Δ AICc < 2, показывая, что глубина Секки после биоманипуляции может быть объяснена либо свойствами озера, либо силой вмешательства.

В целях исследования и иллюстрации мы также выполнили метарегрессию с модификаторами одиночного эффекта (см. рис. 14 и дополнительный файл 12). Они показали, что улучшение качества воды, вызванное биоманипуляциями, уменьшалось с площадью озера и увеличивалось с концентрацией TP до манипуляции (хотя и незначительно для глубины Секки после манипуляции).Более того, эффект биоманипуляций с хлорофиллом и значительно уменьшался с увеличением времени удерживания. Мы также обнаружили, что воздействие биоманипуляций на качество воды увеличивалось с изъятием рыбы, выраженным в пересчете на гектар и год (значительно так для глубины Секки и хлорофилла и во время, но не после манипуляции; см. рисунки 14 и 15) и с истощением рыбных запасов ( но значимо это только для глубины Секки после манипуляции; см. рисунки 14 и 16).

Рисунок 14

Взаимосвязь между эффектами биоманипуляции, свойствами озера и показателями силы вмешательства. Цвета показывают, имеют ли изменения свойств озера или силы вмешательства усиление или ослабление способности биоманипуляций улучшать качество воды (т. е. ее способность увеличивать глубину по Секки или снижать концентрацию хлорофилла и ). Некоторые из приведенных здесь мета-регрессий также представлены в дополнительном файле 12.Значимость отношений отмечена одной (p < 0,05), двумя (p < 0,01) или тремя (p < 0,001) звездочками. Площади озер, средняя глубина, время удерживания, концентрации ТФ перед манипуляцией и изъятие рыбы были преобразованы в логарифмическом масштабе. Во всех анализах использовался выбранный набор данных, исключая биоманипуляции, связанные только с посадкой.

Рисунок 15

Мета-регрессии глубины Секки и хлорофилла a во время манипуляций по сравнению с удалением рыбы. Каждый символ представляет одну биоманипуляцию. Размеры символов указывают статистические веса, основанные на обратной дисперсии.

Рисунок 16

Мета-регрессия глубины по Секки через 1–3 года после манипуляций в сравнении с истощением рыбных запасов. Каждый символ представляет одну биоманипуляцию. Размеры символов указывают статистические веса, основанные на обратной дисперсии.

Использование размеров эффекта на основе средних логарифмических отношений вместо средних различий приводит к аналогичным результатам, хотя взаимосвязь между изменениями глубины по Секки и модификаторами эффекта имеет тенденцию становиться более значимой, тогда как к изменениям хлорофилла и применяется обратное.

Тесты на возможную предвзятость публикаций

В более ранних обзорах были обнаружены определенные доказательства предвзятости публикаций в литературе об эффектах биоманипуляций – по-видимому, отрицательные результаты не сообщались в той же степени, что и положительный опыт [8]. В этом обзоре мы проверили нашу выборку исследований на предвзятость публикации с помощью воронкообразных графиков (см. Дополнительный файл 13). Эти графики действительно показывают, что исследования с высокой точностью (т. е. с низкой стандартной ошибкой, обычно из-за большого количества наблюдений) обычно сообщают о размерах эффекта, близких к нулю, чем исследования с более низкой точностью.Эта асимметрия, которая предполагает возможность систематической ошибки публикации, хорошо видна, когда рассматриваются все исследования в обзоре, особенно среди данных о глубине Секки, но она также проявляется в выбранном наборе данных.

Поиск с помощью Shads | Рыба для всего

В наши дни джиггингом занимаются не на танцполе, а на берегу в поисках хищной рыбы. Наиболее распространенная форма – использование мягкой приманки с лопастным хвостом и джиг-головкой с круглой головкой.Вы можете быстро и эффективно менять наживку и покрывать большое количество воды.

Тактика

Shads — отличная приманка для поиска, так как с их помощью можно довольно быстро покрыть много воды. Они чрезвычайно эффективны в подкрашенной или окрашенной воде, так как создают сильную вибрацию. Korum Ready Shads гребут с разной скоростью в зависимости от размера. 7,5 см имитирует маленькую рыбку, которая плавает с более быстрым и беспорядочным движением хвоста. У 10-сантиметровой рыбы больше раскачивание из стороны в сторону и средне-быстрый хвост, в то время как у самых крупных версий больше кренов тела и более медленный хвост, как у крупной хищной рыбы.Соответствие люка часто приносит наилучшие награды, но и у ярких приманок есть свое время.

Что это?

Шад — одна из самых узнаваемых наживок в мире, и ее форма стала общим названием для производителей приманок, поскольку приманка напоминает добычу с веслообразным хвостом. Преимущество приманок с профилем shad в том, что они очень хорошо имитируют почти все мелкие виды. У наших берегов это плотва, красноперка, пескарь, гольян, елец, уклейка и карась.

У шэдов Korum есть шевроны вдоль тела, которые помогают вытеснять больше воды и создают рывок, очень похожий на то, как большинство видов наживки спасаются от хищников.

Как ловить рыбу?

Korum Ready Shad — отличная модель для начала ловли на приманку, так как с ней очень легко ловить рыбу. Не только потому, что он предварительно установлен на супер острую джиг-головку, но и потому, что его дизайн делает его очень простым в использовании. Соединение в теле создает естественную точку изгиба, поэтому хвост может свободно грести во время проводки.По моему опыту, приманки shad лучше всего проявляют себя при ловле с техникой подъема и падения. Поднятие удилища в разные точки и с разной скоростью сильно ударяет по хвосту приманки, но время поклевки обычно наступает, когда приманка опускается и поворачивается обратно к вам. Вы почувствуете «донк» или «глухой удар», когда приманка коснется дна, так что вы сможете поднять ее снова и повторить весь путь обратно к берегу. Эксперименты со скоростью, высотой подъема и тем, как вы чувствуете, как приманка возвращается на дно, приведут к разным результатам.

Цвета

Удивительно, как быстро хищники настраиваются на новые цвета, но они могут довольно быстро опасаться более неестественных вариантов. Справедливо сказать, что хороший день на яркой приманке может быть чем-то действительно особенным, но более естественные модели имеют немного большую долговечность. Во всех случаях при выборе приманки думайте о прозрачности воды. Яркие цвета хороши в цветной воде, но темные узоры или узоры с отражающими элементами также хороши. Нет никаких правил выбора цвета, поэтому всегда держите наготове альтернативы.

Механизм

Мы рекомендуем 5-15 г или 10-30 г в зависимости от размера используемой приманки. Соотнесите вес удилища с общим весом приманки и джиг-головки, а не только с весом джиг-головки. Для ловли окуня или сверхлегкого судака идеально подходит плетенка 0,8–0,14 мм с коротким поводком из флюорокарбона длиной несколько футов. Если вы ловите щуку, добавьте хорошую прочную проволоку. Для каналов идеальна небольшая катушка 1000, но если вы хотите забрасывать дальше, выберите размер 3000.

Заключение

Хищники едят рыбу, поэтому использование приманки, которая точно имитирует их добычу в районах, изобилующих наживкой, является действительно ключевой тактикой при ловле на приманку. По моему опыту, научиться ловить рыбу с помощью одного конкретного шэда и носить несколько цветов было более эффективно, чем носить с собой 10 разных моделей шэдов. Имейте это в виду, прежде чем заполнять корзину слишком большим количеством дизайнов! Попробуйте и следите за советами по ловле на приманку здесь и на нашем канале Youtube.

Даниэль ван де Донк Архив – Arseblog News

Перевод Даниэль ван де Донк в Лион был подтвержден на этой неделе после того, как голландский полузащитник провел шесть лет с канонирами, выиграв Кубок Англии, Континентальный кубок и титул WSL. Даан также был членом голландской команды, которая выиграла чемпионат Европы 2017 года на своей земле и вышла в финал чемпионата мира 2019 года.

Ван де Донк переходит в “Лион”, семикратный победитель Лиги чемпионов.В свои 29 лет она чувствует себя готовой к новому вызову в новой стране. «DvD», как ее ласково называют, встретилась с новостями Arseblog, чтобы обсудить ее время в клубе и ее решение уйти. «Я пришла в «Арсенал», там были все эти легенды игры, а я все еще была дерьмом», — говорит она нам.

ван де Донк перешла в «Арсенал» из шведского клуба «Гетеборг» в ноябре 2015 года. За несколько месяцев до ее прихода в клуб уже присоединились партнеры по международной команде Сари ван Венендал и Доминик Янссен.DvD говорит, что на ее решение не повлияло присутствие мини-голландской колонии в лондонском Колни.

«На самом деле я не хотел оставаться в «Гётеборге», и «Арсенал» заменил меня. Они были единственным клубом, который пришел, но, несмотря на то, что это был мой единственный выбор, это был лучший выбор. Когда я прилетел в Лондон, чтобы все проверить, «Арсенал» очень позаботился обо мне, и они действительно хотели продать мне это место, что они и сделали.

«Сари и Дом были там за несколько месяцев до меня. Мы знали друг друга по сборной, но не очень хорошо знали друг друга, потому что мы все очень разные и мало разговаривали.Теперь, конечно, у нас есть эта большая дружба, и когда мы встречаемся со сборной, мы идем пить кофе только втроем, и у нас дружба на всю жизнь. Но когда я присоединился, я особо не говорил с ними об этом».

В первый сезон Даана «Арсенал» выиграл Кубок Англии на «Уэмбли», обыграв в финале «Челси» со счетом 1:0. Это день, который ван де Донк вспоминает с любовью: «В тот день я был на скамейке запасных, потому что Келли Смит вышла в старте, и я не могу жаловаться на это! Я наслаждался атмосферой на скамейке запасных, потому что там было так много людей, и когда у меня появилась возможность выйти на замену, мне это очень понравилось.

Хотя она признает, что ей было трудно следовать инструкциям, когда «Арсенал» вел с небольшим отрывом 1:0 за 16 минут до конца. «Я очень хотел забить гол, поэтому был готов пойти на это, но все замедлялись, а я бегал вокруг, потому что хотел забить. Мои товарищи по команде говорили мне: «Мы просто хотим выиграть игру, тебе нужно остыть!»

Келли Смит рассказала о Даниэль ван де Донк, их общем задорном характере и красном тумане, который окутывает их во время игр #ScottieTalks рис. twitter.com/8PV8iyvspR

— Эми (@amysverse_) 16 апреля 2020 г.

Педро Лоса был главным, когда ван де Донк подписал контракт. Это было переходное время для клуба, когда состав был очень большим, с талантливыми игроками, но составу не хватало баланса. Даан признает, что поначалу мне было трудно акклиматизироваться на поле: «Иногда я был на скамейке запасных, иногда играл на позиции нападающего, а иногда в полузащите, и я не всегда знал, где я должен быть. Но я так счастлив, что Педро привел меня в «Арсенал», потому что я пришел в эту замечательную команду с великими именами.

«На тренировках стандарты были такими высокими, а я все еще был маленьким дерьмом, поэтому мне пришлось повзрослеть. Они были рады повеселиться и пошутить, но когда пришло время быть серьезным, они были действительно серьезными; они знали грань между весельем и серьезностью. Я смотрел на них и думал: «Хорошо, если они сейчас серьезны, то и я должен быть серьезен!» Сейчас я старше, я стараюсь делать то же самое с молодыми игроками в сборной».

Даниэль ван де Донк, я ничего не скажу, фото.twitter.com/nZbVn1xEHS

— #44 (@touchpinoe) 13 октября 2019 г.

Летом 2017 года «Арсенал» подписал партнёршу ван де Донка по международной команде Вивианн Миедема. В то время английская пресса и сторонники, вероятно, не осознавали чудовищность этого подписания. Однако Ван де Донк сказал: «Она лучший нападающий, с которым я когда-либо играл. Я помню, когда она пришла в сборную, я была молодой, но она была еще моложе. У нас была хорошая команда, но нам очень нужен был нападающий, и она сразу начала забивать голы.

«Она нужна каждой команде. Она финишер, но она отличный игрок, она примерно на пять шагов впереди всех остальных, потому что она очень хорошо читает игру. Я был очень рад, что мы подписали ее, и нам не повезло, что она много травмировалась в своем первом сезоне, но с тех пор она более чем компенсировала это. Может быть, люди в Англии не знали, насколько она хороша, но все быстро узнали».

Пас от @DanielleDonk
Финиш от @VivianneMiedema

В довершение всего, @ArsenalWFC рис.twitter.com/sAaYLX3BIn

— Женская суперлига Barclays FA (@BarclaysFAWSL) 8 декабря 2019 г.

DvD признает, что чувствовала себя немного потерянной в команде «Арсенал» ближе к концу правления Педро Лосы, и испанка подала в отставку в октябре 2017 года после медленного начала сезона. «Со мной что-то не так, да. Я долгое время был вдали от дома, и мне не разрешали вернуться домой (после Евро в 2017 году), и у нас были небольшие разногласия по этому поводу.

Ситуация быстро изменилась, когда в ноябре 2017 года был назначен Джо Монтемурро. «Джо такой милый, представительный человек, и он всегда говорил: «Семья превыше всего, если тебе нужно домой, иди». Я чувствовал себя обновленным. Он просто заставил меня снова почувствовать себя счастливым на поле». Ван де Донк забил 11 голов и сделал шесть результативных передач в 18 матчах сезона 2018/19, когда «Арсенал» стремился к чемпионскому титулу.

Даниэль ван де Донк была особенной на фотографии @BarclaysFAWSL.twitter.com/HqF7qBEKWs

— Гол (@goal) 22 июня 2021 г.

Джордан Ноббс и Ким Литтл получили травмы в середине той кампании, что сделало роль ван де Донка как атакующего полузащитника еще более важной. Она настаивает на том, что не чувствовала никакого дополнительного давления: «На самом деле я никогда не чувствую давления. У нас было много травм в том сезоне, и нам нужно было продолжать, но мне просто нравилось, как мы играли в том сезоне, я думаю, что это лучший футбольный сезон, в котором я когда-либо играл.Было просто невозможно отрицать, что мы собирались выиграть этот титул с тем стартом, который у нас был».

В следующем сезоне, когда Ноббс вернулся в команду, а Джилл Рурд подписала контракт с мюнхенской «Баварией» летом 2019 года, ван де Донк перешел на широкую атакующую роль, хотя и с большой свободой передвижения по полю. «Это было совсем другое, — признается Даан, — я знаю, это звучит как рай, потому что у меня была вся эта свобода, но я так привык играть в качестве 10 и делал это большую часть своей карьеры.

«Было сложнее, когда ты не играешь на своей позиции, потому что ты должен думать намного больше, и ты не чувствуешь себя таким свободным.Но я полностью доверял Джо, и я думаю, что играл довольно хорошо. Когда я разговариваю с Джо, он всегда говорит мне, что это моя лучшая позиция, хотя я все еще думаю, что она под номером 10!» Сезон 2019/20 был отменен, и было определено количество очков за игру из-за пандемии коронавируса, поскольку женский футбол был закрыт на пять месяцев.

Драма в конце!

Даниэль ван де Донк с опоздавшим победителем разбили сердца «Манчестер Юнайтед» pic.twitter.com/A6oXzizYD7

— Футбол на BT Sport (@btsportfootball) 16 сентября 2019 г.

DvD получил травму лодыжки во время международной службы незадолго до того, как по всей планете были введены карантинные ограничения. Голландка говорит, что травма повлияла на ее выступления в сезоне 2020/21. «Травма лодыжки оказалась намного хуже, чем все думали, включая меня.

«Мне потребовалось так много времени, чтобы оправиться от этого, потому что это произошло как раз перед ограничениями, поэтому у меня не было надлежащей реабилитации с персоналом, потому что Колни был закрыт — везде было. Я должен был делать все сам, и я делал все упражнения, которые мне присылали, и все такое, но это не то же самое, когда тебя никто не толкает и не говорит тебе: «Доверься своей лодыжке, даже если она болит, борись с чувством».

«Мне потребовалось много времени, чтобы моя нога почувствовала себя нормально, и мне потребовалось много времени, чтобы вернуться к тому уровню, на который, как я знаю, я способен. Я немного потерял уверенность в лодыжке и чувствовал себя немного неуверенно на поле. Потом меня посадили на скамейку запасных, и это стало настоящим тревожным звонком. Я сказал себе: «Тебе нужно сделать шаг вперед и вернуться на свой уровень». Я сделал это, я так хорошо тренировался и оставил эту неуверенность позади».

Она отвергает идею о том, что игра в более глубокой роли в первой половине сезона повлияла на ее форму: «Дело не в этом, а в том, что моя голова была не в том месте.Мне нужно было доверять себе, не сомневаться и просто начать снова». Контракт Ван де Донк истек в июне, и она говорит, что была почти уверена, что покинет «Арсенал» в конце кампании в прошлом сезоне.

«Честно говоря, я был готов к новому вызову, я был готов сделать шаг вперед и пойти куда-то еще. Я хочу перейти на следующий уровень, и я действительно не чувствовал, что смогу достичь этого в «Арсенале». Я хочу выиграть Лигу чемпионов, и Лион пришел, и я долго думал об этом.Я живу здесь уже шесть лет, и это был мой дом и моя семья, и мне было так трудно уехать».

Сейчас 29-летняя ван де Донк говорит, что чувствует, что у нее больше шансов выиграть Лигу чемпионов с «Лионом», чем с «Арсеналом». «Думаю, когда мы выиграли титул в 2019 году, это был наш шанс по-настоящему продвинуться вперед и сделать команду больше и лучше. Я не думаю, что мы сделали достаточно с этой возможностью. «Лион» тоже переживает переходный период, но я на 100% знаю, что они собираются инвестировать, чтобы снова стать лучшей командой в мире.Я не хочу проявлять неуважение к «Арсеналу», потому что я так благодарен за все, что они сделали для меня, но я думаю, что «Лион» — это следующий уровень».

Одна рука с трофеем #FAWSL @ArsenalWFC развлекается на Amex – @DanielleDonk делает счет 4-0! pic.twitter.com/Cc5jSStN9Y

— Женская суперлига Barclays FA (@BarclaysFAWSL) 28 апреля 2019 г.

Я спрашиваю Даан, что останется у нее в памяти о времени, проведенном в «Арсенале». «Мне понравилось, что меня признали лучшим игроком сезона в том году, когда мы выиграли чемпионат, и это одна из лучших наград, которую вы можете получить, когда ваши товарищи по команде узнают вас таким образом.Но что я действительно помню, так это то, как фанаты поют все свои песни, и Мария [Петри, легендарная фанатка Арсенала] начинает их, и все следуют за ней.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.