Активаторы клева отзывы: Активаторы клева на рыбвлку. Оставляем отзывы и советы.
Рейтинг активаторов клева, преимущества и недостатки
Каждому рыболову хочется, чтобы рыба проявляла неподдельный интерес к его приманкам, никому не хочется забрасывать снасть в безрыбное место. А сейчас и рыба уже избалованная, капризная, не на каждую прикормку подойдет. Для того, чтобы обеспечить полный аншлаг под водой, существуют активаторы клева. На самом деле поначалу активаторы использовали как прикормку, чтобы приманить и прикормить рыбу на определенном месте, смеси готовили самостоятельно. Теперь же активаторы выпускаются уже готовые и разделились на сухие смеси, жидкости, кремы. Основное отличие – смеси используются как добавка к прикормке, а жидкие смешиваются с водой, на которой замешивается прикормка. Кремы используются при ловле хищника и наносятся непосредственно на приманку. Расскажем подробнее.
Активатор клева – это не просто ароматизатор или прикормка, это средство, при помощи которого рыболов увеличивает количество поклевок за счет привлечения рыбы и пробуждения у нее чувства голода.
Применять активаторы нужно осторожно, так как можно получить прямо противоположный эффект – рыбы много, а поклевок нет. Рыба пришла на вкусный запах, но голода не испытывает и игнорирует вашу приманку. Перебор с активатором приводит к тому, что привлеченная ароматом рыба будет пытаться найти что-то более вкусное, нежели предложенное вами.
Купить качественный активатор клева
Принцип действия качественного активатора заключается в трех моментах – привлечение, удержание рыбы в одном месте и пробуждение у нее чувства сильного голода.
Над составом активатора работают производители, основываясь на многолетних наблюдениях, изучении повадок рыбы, ее вкусовых пристрастий.
Правильное применение
Если рыба чересчур быстро насытится, то она уйдет, не успев заинтересоваться вашей приманкой. Поэтому надо очень аккуратно дозировать активатор и не превышать количество, рекомендуемое производителем. Но есть и алгоритм использования, который остается практически неизменным:
Для ловли мирной рыбы активатор смешивается непосредственно с прикормкой, его можно растворить в воде, которой вы будете разбавлять смесь.
Для поимки хищника активатор наносится непосредственно на все используемые снасти, приманки можно прямо окунуть в жидкость, если предусмотрена живцовая ловля, то живца тоже купаем в активаторе.
Качественный активатор клева – это уже половина успеха, рыболовы ценят их за универсальность, многие активаторы способны приманивать и мирную, и хищную рыбу.
Представляем вам рейтинг наиболее удачных, на наш взгляд, активаторов клева.
Активатор клева Big Fish Ваниль, натуральный 200 мл Mironov
Жидкий активатор с ароматом ванили привлечет рыбу и сделает прикормку сладкой и вкусной, активный клев обеспечен.
Активатор клева СуперГейзер с кислородом Клубника Гидропланктон
За счет высвобождения кислорода вокруг таблетки образуется облачко из питательных частиц, которые будут растворяться в воде несколько часов и привлекать ароматом рыбу. Можно использовать вместе с другими типами прикормок и активаторов. В зимнее время такая таблетка крепится к оснастке и опускается на дно.
Активатор клева Liquid Booster Hot Chilli, 125 мл.Minenko
Это питательная жидкость в виде пюре, содержит очень большое количество питательных и ароматических элементов. Настоящий бустер пищевого сигнала! Создан для возбуждения зверского аппетита у рыб семейства карповых.Среди сотни бойлов на дне рыба выберет приманку, которую “зарядили” именно этим бустером. РMbaits Liquid Booster это не просто бустер, а BoombBooster! Настоящий реактивный двигатель для вашей рыбалки! Перед применением обязательно взболтать! Область применения: как дополнительная добавка в прикормку и методные миксы, гранулы и зерновые, как пропитка стиков и насадки!
Dry Blooder
Отличный активатор европейского качества. В основе его лежит альбумин, который не наносит вреда окружающей среде, однако имеет мощное воздействие на рыбу, заставляя ее кормиться даже после насыщения. Порошок растворяется в воде очень медленно и привлечет и хищную, и мирную рыбу. Относится к категории универсальных.
Mega Strike
Этот активатор в виде крема воздействует на нервную систему рыбы, которая начинает ощущать непреодолимый голод. Рыба не уходит с места очень долго, остальное уже зависит от вас.
Ни хвоста, ни чешуи!
Активатор клева DRY BLOODER: реальные отзывы
Сегодня для успешной рыбалки применяется множество средств, которые приманивают добычу. Это всевозможные прикормки и активаторы клева. Они заставляют рыбу устремиться к источнику вкусного запаха, где ее ждет крючок с приманкой. Одним из продуктов, которые сегодня набирают популярности, является аттрактант DRY BLOODER. Реальные отзывы покупателей помогут принять правильное решение о необходимости приобретения этого средства. О нем пойдет речь в статье.
Общая характеристика
Многие рыбаки уже успели оценить в условиях ловли активатор клева DRY BLOODER. Отзывы и обзор представленного аттрактанта позволят сложить мнение об этом продукте. Согласно представленной производителем информации, активатор клева состоит из особого комплекса ингредиентов, которые дополняют и усиливают действие друг друга.
Одним из главных компонентов является сухая кровь. Она состоит практически полностью из протеина. Это быстро усваиваемые питательные вещества. Рыба инстинктивно чувствует, что эта еда является для нее наиболее эффективной. Поэтому она отдает предпочтение именно этой пище.
Вторым немаловажным компонентом представленного средства являются синтетически изготовленные феромоны. Это вещество вызывает чувство голода у рыбы. Она начинает искать точку, в которой этот запах будет самым сильным. Причем в этом случае можно применять практически любую наживку. Рыба, независимо от предпочтений в питании, будет обращать внимание на любую приманку.
Свойства
Активатор клева DRY BLOODER, который привлекает рыбку, за короткое время стал популярным среди покупателей. Профессионалы и новички приобретают представленный аттрактант в надежде улучшить количество своего улова.
Приобретая пакетики с активатором клева, рыбаки надеются на значительный положительный результат. Производитель представленного средства заверяет, что приманка рассчитана для любого вида рыб. Независимо от того, ведется ли ловля на хищника или мирного водного обитателя, аттрактант вызывает у них непреодолимый голод. Рыба начинает яростно искать источник, откуда проистекает вкусный запах.
В этом случае неважно, какая приманка будет на крючке. Аналог представленного средства, как утверждает производитель, раньше применялось на промышленных рыбных фермах. С его помощью можно было кормить хищника более дешевым растительным кормом. Из-за постоянного чувства голода рыба начинала поглощать его в больших количествах. Это усиливало ее рост, вес.
Преимущества
Эффект от DRY BLOODER описывает производитель. Он утверждает, что активатор клева является универсальным средством. Его можно применять как в пресных реках, озерах, так и в морской воде. В любых условиях он будет одинаково эффективным. Температура воды, атмосферное давление не станут больше помехой. Аттрактант испытывался как зимой, так и летом.
Отмечается, что DRY BLOODER подходит практически для любой ловли. Однако наибольшую результативность в ходе испытаний средство показало в процессе рыбалки на карася, карпа, линя, плотвы. Запах приманки оказывает сильное воздействие также на щуку, ерша и окуня. Прочие виды рыб также обращают повышенное внимание к представленной приманке.
Повысить клев можно в любой период и время года. Если по каким-то причинам рыба не обращает внимание на приманку на крючке, следует воспользоваться представленным составом. Он распространяется в водной толще, заставляя водных жителей почувствовать себя голодными, отправиться на поиски корма.
Реальные отзывы
Многих рыбаков интересует, действительно ли так эффективен DRY BLOODER, развод или правда отзывы о его чудесном действии. На эту ситуацию необходимо взглянуть объективно. В различных источниках представлено множество положительных отзывов о новом аттрактанте. У некоторых покупателей появляются сомнения об их правдивости.
Во многом, действие активатора клева зависит от особенностей его использования. Все действия необходимо выполнять четко в соответствии с инструкцией производителя. Также не стоит надеяться, что после применения приманки рыба сама будет выбрасываться на берег прямо в руки ловца. Она способна повысить внимание водных обитателей к приманке. Однако чтобы выудить добычу на берег, потребуется определенная сноровка.
Входящие в состав средства компоненты широко применяются в промышленных масштабах. Научно доказано, что они оказывают на рыбу соответствующее действие. Капля крови в воде может заставить акулу преодолеть несколько километров, чтобы настичь раненую добычу. Эта особенность присуща всем рыбам, но в менее выраженной степени. На естественных инстинктах основано действие представленной приманки.
Мнение экспертов
Множество противоречивых высказываний встречается в различных источниках об активаторе клева DRY BLOODER. Отзывы экспертов говорят в пользу этого средства. Аттрактанты действительно привлекают рыбу. Она чувствует запах пищи, которая легко усваивается. К тому же, под воздействием феромонов она начинает чувствовать себя голодной. Действие каждого компонента приманки было протестировано в лабораториях. Они соответствуют действительности.
Однако следует заметить, что эксперты советуют правильно применять аттрактант, придерживаться его установленной концентрации. Нельзя использовать упаковку, которая была по какой-то причине раскрыта, длительное время хранилась в таком виде.
Также следует учесть, что на рынке представлено много подделок. Их качество значительно хуже, чем у оригинального продукта. Такие составы не содержат в себе протеина, синтетических феромонов. Они состоят из обычной прикормки, эфирных масел. Это средство может привлечь рыбу, но эффективность у него будет в разы ниже. Поэтому следует приобретать аттрактант у проверенного продавца.
Особенности применения
Рассматривая реальные отзывы об активаторе клева DRY BLOODER, следует отметить необходимость придерживаться правильной концентрации средства. Инструкция представлена производителем на картонной упаковке. В ней можно найти 3 пакетика средства.
Чтобы активатор клева был эффективным при ловле мирной рыбы, потребуется открыть одну упаковку и смешать ее с обычной прикормкой. Пакетик вмещает в себя 6 г аттрактанта. Этого количества достаточно для 1 кг обычной приманки.
Если же планируется ловить хищника, потребуется обработать представленным средством все приманки. Для этого 2 пакетика нужно растворить в 0,5 л воды. Этой концентрации будет достаточно как для искусственных приманок, так и для наживок. Перед каждым забросом крючок опускают в воду. Приманка в этом случае станет той главной точкой, откуда будет проистекать самый сильный запах, привлекающий рыбу.
Отзывы покупателей
Рассматривая реальные отзывы о DRY BLOODER, следует отметить преимущественно положительные высказывания покупателей. Рыба действительно становится активнее, обращает внимание на приманки.
Отрицательные отзывы оставляют те рыбаки, которые ожидали от приманки невероятного результата. По их мнению, этот аттрактант не является достаточно эффективным. Рыба со всей реки не сбежится в одну точку, как только крючок с обработанной приманкой опустится в воду.
В целом большинство покупателей отмечают, что представленная приманка положительно действует на интерес рыбы к приманке. Улов значительно увеличивается. Если приходится рыбачить в неблагоприятных условиях, представленное средство не позволит уехать домой ни с чем. Это эффективное средство, которое способно увеличить улов.
Несколько рекомендаций
Рассматривая реальные отзывы о DRY BLOODER, следует отметить, что представленное средство достаточно тяжело открыть в условиях водоема без ножа. Острый инструмент следует взять с собой на природу. Также нужно учесть, что на каждом пакетике нет инструкции о применении. Она указана на общей картонной упаковке.
Если рыбалка проводится в мороз, обработать снасти следует дома. Замешать прикормку, раствор с аттрактантом также потребуется заранее. В этом случае применение средства не вызовет затруднений.
Рассмотрев реальные отзывы о DRY BLOODER, можно отметить его достаточную эффективность. При правильном применении улов будет больше, чем без использования аттрактанта.
Активатор клева отзывы рыбаков
Активатор клева отзывы рыбаков
Приманка для карася в апреле, Приманки для морской рыбы, Активатор горения купить в новосибирске, Приманка для рыбы своими руками схема, Fish Hungry купить в Дербенте, Активатор клева в москве, Где в Химках купить Fish Hungry, Приманка для рыб фишмагнит 2, Активатор для слайма купить в москве, Fish Hungry купить в Твери, Видео как щука берет приманку под водой.
Где в Вологде купить Fish Hungry, Силиконовые приманки на судака топ рейтинг лучших
Fish Hungry купить в Казане
Fish Hungry купить в Белово
Приманки на щуку фото
Силиконовые приманки на окуня
Активатор клева рыбы Fishhungry – отзывы. Рекомендуют 0%. Эффективность. Здравствуйте уважаемые рыбаки. В нашем деле всякое бывает, хочется много рыбы наловить, особенно когда возвращаешься домой с десятком карасей в ладошку. Попался мне как-то под руку сайт, а на нем, ну не поверите, все твердят. Активатор клёва DIP AGRESSOR не имеющего аналогов на Российском рыболовном рынке! DIP AGRESSOR – разработан спортсменами с многолетним опытом спортивной рыбалки на удочку и фидер, на основе множественных практических испытаний в различных регионах России и в Москве! DIP AGRESSOR – создан на немецкой основе, с добавлением секретных компонентов, провоцирующих рыбу на моментальный поиск вашей приманки и очень активный клёв! Как пример, один из компонентов – комплекс аминокислот, который раздражает слизистые оболочки рта и желудка рыбы, тем самым провоцируя рыбу на агрессивный клёв в условия. Разбросаны рыбаки по берегу, кто засыпает, кто загорает, а кто-то ловит. Активаторы клева, насколько они работают? На собственном опыте – работают.
Разбросаны рыбаки по берегу, кто засыпает, кто загорает, а кто-то ловит. Активаторы клева, насколько они работают? На собственном опыте – работают! Обрабатывать можно и живую наживку, и растительную, и искусственную. Про активаторы клева с феромонами скажу так – развод рыболовов начинали еще в 90х годах. Можно воздействовать на вкусовые и обонятельные рецепторы мирной рыбы ( сарога, язь, карась, елец.т.д), но это вкусовые добавки к насадке и прикорму. При чем тут феромоны, выделяемые рыбой?. Надо было написать ОТПУГИВАТЕЛЬ РЫБЫ , а не активатор клева. Надо посоветовать всем знакомым владельцам платных водоемов на въезде бесплатно раздавать фишхангри рыбакам. И рыба в водоеме будет цела и прибыль в кармане. Одни рыбаки рекламируют товар, другие покупают, третьи – занимаются разоблачениями. Речь идет о нашумевшем продукте для рыбалки Fish Huhgry или Голодная рыба. Фиш хангри – активатор клева на основе секретных компонентов, который якобы привлекает и хищную и мирную рыбу и пробуждает у нее аппетит.
Изображение с сайтов-распространителей. Изображение с сайтов-распространителей. Есть толк от Фиш хангри ? Изображение с сайтов-распространителей. Изображение с сайтов-распространителей. Если честно – мы не пробовали, но для того чтобы понять, что этот активатор клева не стоит своих денег, не обяз. Действительно ли активатор клева Fish Hungry работает? Скажу честно, я не удержался и заказал себе попробовать. Реальные отзывы рыбаков. Сейчас наверно каждый рыболов задается вопросом: действительно ли активатор клева Fish Hungry работает или это все рекламные уловки, чтобы обмануть и продать, как можно больше? Скажу честно, я не удержался и заказал себе попробовать. Не так уж и дорого, бывает тратишь намного больше на всякие прикормки и аттрактанты, да еще и домой без рыбы приезжаешь. Активатор клёва Fishhungry. В сети только положительные отзывы типа Вау! Супер! и т.д. — все в экстазе Даже дохлая рыбка на мгновение оживает, чтобы последний раз в жизни вкусить невероятно вкусного прикорма, сдобренного супер-пупер аттрактантом Fishhungry.
Несколько напрягает и то, что существует множество разных сайтов-клонов с разными адресами и похожим оформлением (я насчитал около 8 сайтов), предлагающих купить этот товар по невероятно низкой цене Какие будут мнения? 22 октября 2015 в 12:30. 54. Видео: обзор активатора клева. Где купить активатор? Реальные отзывы Fish Hunt. Fish Hunt: свойства и преимущества. Достигая через воду органов чувств рыб, препарат вызывает у последних сильный неконтролируемый аппетит, даже если рыба только что поела. Fish Hunt развод или нет? Рыбаки не доверяют продукту из-за того, что в сети появились отрицательные отзывы о его эффективности, оставленные якобы реальными людьми. После публикации этих отзывов на форумах рыбаков разгорелись споры, появились высказывания о том, что доверять активатору клева нельзя по таким причинам: подозрительно низкая цена; отсутствие в специализированных офлайн магазинах Поднятый в интернете ажиотаж про активатор клева fishhungry постепенно уменьшается. Однако, все еще многие рыболовы интересуются этой приманкой, на сайтах и специальных площадках реклама этого чудо средства цветет всеми красками маркетинга.
Активатор позиционируется как супер приманка для рыбы, изобретенная в Италии на основе феромонов, заставляющих подводных обитателей жадно брать насадку на крючке. В этой статье разберем подробно, что такое приманка фиш хангри, действительно ли это такое чудодейственное средство, или простой лохотрон по разводу доверчивых покупателей на деньги. Активатор. Отзывы рыбаков: правда или развод. Настоящие отзывы людей: отрицательные или нет. Разоблачение. Где купить приманку Голодная рыба. Активатор клева Fish Hungry для летней и зимней рыбалки должен привлекать рыбу даже с больших расстояний и обеспечивать клёв вызывая аппетит у рыбы. Главный принцип действия средства заключается в обостренном чувстве голода, возникающем под воздействием синтезированных феромонов и концентрированных эфирных масел. Одной упаковки товара должно хватить на пять применений. Чтобы увеличить картинку (фото) — нажмите на неё. Посмотрите видео, обзор или отзыв. Но так ли все обстоит на самом деле? Fish Hunt – отзывы рыбаков о результатах лова с активатором клева.
Состав, инструкция по применению. Где купить Фиш Хант. Приобретя активатор клёва Fish Hunt сильно разочаровался.Улов был совсем маленький хотя при просмотре подводной видеокамерой на данном водоёме было видно очень много рыбы как хищной так и мирной(окунь,плотва). Вывод: данная приманка не работает как описано в рекламе производителя.Остался сильно Весь отзыв. Активаторы клева. Автор ivanoff, 2 Января 2013. 23 сообщения в этой теме. ivanoff 617. Рыболовный форум. 617. 696 сообщений. Продавец в магазине предложил попробовать активатор клева какой-то неизвестной фирмы. Мазь была похожа на вазелин: выглядела, а, главное, пахла соответственно. Из-за отсутствия выбора пришлось довольствоваться ею.
Fish Hungry купить в Казане Активатор клева отзывы рыбаков
Где в Вологде купить Fish Hungry
Силиконовые приманки на судака топ рейтинг лучших
Fish Hungry купить в Казане
Fish Hungry купить в Белово
Приманки на щуку фото
Силиконовые приманки на окуня
Активатор клева драй блудер
Какие приманка для ловли щуку
Активатор адгезии для скотча 3м купить
Ловля судака на силиконовые приманки видео
Активатор клева отзывы рыбаков Fish Hungry купить в Белово
Активатор клева драй блудер
Какие приманка для ловли щуку
Активатор адгезии для скотча 3м купить
Ловля судака на силиконовые приманки видео
Активатор клева цены
Где в Старом Осколе купить Fish Hungry
На какую приманку ловить щуку, Купить электронную приманку для ловли рыбы, Силиконовые приманки на судака купить, Купить приманки на щуку в москве, Рыбалка мягкие приманки на окуня, На какую приманку ловить карася весной, Активатор клева купить в ярославле, Новые приманки на судака, Коврик остерегайтесь жены муж клевый купить, Мягкие приманки на щуку уловистые, Активатор ап 3т купить. Топ 10 приманок на щуку, Лучшие приманки на щуку спиннинг, Fish Hungry купить в Северодвинске, FishHungry развод или нет, Активатор клева фиш отзывы, Активатор клева рыбы FishHungry, Где в Петрозаводске купить Fish Hungry, Рыбалка приманка на судака, Ловля щуки весной на спиннинг приманки, Какую можно сделать приманку для леща, Рыба со светящейся приманкой. Цвета приманок на щуку, Fish Hungry купить в Волжском, Blooder dry активатор рыбы, Лучшие приманки на щуку, Активатор гамма 7 купить, Запрещенные активаторы клева, Активатор сим карт купить, Лучшие цвета приманок на судака, Купить активатор клева FishHungry голодная рыба, Рыбалка Fish Hungry, Активатор воды blue qq купить в москве.
лучшие активаторы клева для леща
Ключевые теги: активатор клева fishhungry купить в воронеже, где купить лучшие активаторы клева для леща, приманка для рыбы клев электронная фишмагнит 2.
съедобная приманка для рыбы, Активатор клева Тобольск, электро приманка рыбы, активатор клева харьков, активатор клева fishhungry реальные
Описание
Это касается и данной статьи, все 4 активатора были проверенны мной лично, и парочкой моих знакомых. Эффект от них неоднозначен и они будут проявлять себя с положительной стороны только при правильной комбинации всех составляющих. В продажу данный активатор клева поступает в картонной коробке ярко-красного цвета. На ней крупным шрифтом нанесено название средства и его предназначение. Часть информации указана на иностранном языке, с задней стороны есть лишь краткое описание способа применения, но внутри коробки можно обнаружить руководство по использованию, в котором так же есть раздел на русском. Активатор клева Dynamite Effect на данный момент является ведущей разработкой для рыбалки. Произведено средство по Итальянской технологии, и лично меня это обстоятельство очень порадовало, потому что я, как и многие мои знакомые-рыболовы, в большинстве своем отдаю предпочтение импортным разработкам. У меня к ним гораздо больше доверия, да и к тому же, они чаще оказываются наиболее эффективными.
Официальный сайт лучшие активаторы клева для леща
Состав
Ее добавляют в прикорм для клева леща и плотвы. Корица входит в состав лучших активаторов и ароматизаторов клева, она очень сильно возбуждает аппетит у рыбы, независимо от места ловли и сезонности. Молотый укроп, базилик – лучшие активаторы клева, хорошо сочетаются с корицей. Да ну нафиг, все караси обидятся. Если карась в том месте, куда вы едете водится, то будет ловиться; лишь бы перемены погоды в этот день не было Или на завтра Лично у меня. Активатор клева для леща пользуется большим спросом, поскольку позволяет увеличить свой улов, выловить из водоемов самых больших особей и порадоваться результатам рыбалки даже тогда, когда у остальных нет клева. Самый лучший активатор клева на леща FishHungry, который сегодня можно приобрести. Лучшей всего использовать ваниль, лещ ее очень любит, поэтому клев будет хороший. Также, часто используют сладкие фруктовые ароматы. Такие ароматизаторы можно использовать даже для ловли в реках с быстрым течением. Этапы приготовления активатора клева для леща. Чтобы купить активатор жора. Голодная рыба произведите покупку: В течение 15 минут Вам.
позвонит наш диспетчер, чтобы. выяснить адрес доставки товара. Лучшие активаторы клева для леща Активатор поклевки. Активатор зимнего клева для ловли леща карася карпа плотвы один из лучших способов для хорошего улова. Многие рыболовы придерживаются мнения, что только дорогие, усовершенствованные снасти и специализированный прикорм смогут обеспечить поклевку и хороший улов. Разваренный горох с лёгким вкусом лимонной кислоты — это и есть активатор клёва для леща, приготовленный своими руками, готовый к добавлению в базовую прикормку. Опытные рыболовысомятники знают, что для сома лучшим активатором пищевой активности является куриная печень. лучшие активаторы клева для леща. Я сделал все, как на активатор клева, Ловля леща на фидер (видео о том как сделать О том как ловить сазана на фидер Отправляясь на как у каждого нового для рыбалки и основе активатора клева, Как сделать Активатор клёва. Что касается звука, то электронный активатор клева – для карася, леща и даже на сома, выдает сигналы только с Некоторые опытные рыболовы предпочитают приобретать только консервированную кукурузу, в которой присутствует запах клубники, считая, что такой состав – самый лучший активатор клева для.
Активатор Клева скидки.org fishhungry video. Универсальный активатор клева, который можно использовать в любых водах и в любое время года. Чаще всего корицу добавляют в приманки для плотвы и леща; Как видите готовить активаторы клева для рыбалки своими руками несложно.
Эффект от применения
Лично мне активатор понравился, рыба клюет на 5+. Что особенно нравится, так это натуральный состав, что этот препарат не будет загрязнять водоемы. Рыбы у нас достаточно, поэтому думаю рыбаки с помощью активатора никак не подорвут рыбные запасы нашей страны. Рекомендую покупать на официальном сайте, еще и скидку получил. Средство является запатентованным, а это значит, что оно абсолютно безопасно и безвредно для рыб. Группа ученых, которые приняли участие в разработке данного препарата, открыла и выделила основные био-вещества, воздействующие на мозг рыбы.
Мнение специалиста
Действие препарата основано на феромонах. Это биологически активные вещества, которые живые организмы выделяют в окружающую среду, они специфически воздействуют поведение, эмоциональное и физиологическое состояние, также обменные процессы. Разработанное вещество, действует аналогично естественному феромону, вызывает немотивированное повышение аппетита у рыб и необходимость собираться в стадо.
Новый активатор клёва FishHungry в Саранске вкорне изменил отношение к рыбалке многих мужчин оказалось, что ловить рыбу с активатором клёва. С товаром FishHungry (Фиш Хангри) активатор клева в Саранске так же покупают аналоги: Full lips (Фул Липс) помпа для губ (1 шт.). Для того чтобы купить Активатор Клева FishHungry в Саранске, вам нужно ввести ваши Ф. О в форме, а также номер телефона по которому с вами может. Активатор клева FishHungry в Саранске позволит вам в разы увеличить клев без использования противоправных методов. В своем видео о fishhungry (фиш хангри), я разобрал каждую деталь каждое фото и тех людей, которые продают данный активатор клева, который они так же. Для разных рыб используются различные по составу активаторы клева, первым будет рассмотрен процесс приготовления средства, который предназначен для. Следовательно, активатор клева Fishhungry – развод для наивных любителей легкой ловли. Тут как нельзя кстати и выражение: Без труда не выловишь. Наткнулся на этот активатор клева в интернете и решил заказать на пробу. Не думал, что получу такой результат, максимум на что рассчитывал это. Самый лучший активатор клева продается в специальных металлизированных, герметичных пакетах, которые позволяют сохранить свойства веществ. У кого есть опыт обработки наживки активаторами клева (ароматизаторами)? Интересует ловля карася, купил по дешевке пузырёк ванили, попробую Из: Саранск.
Назначение
Вы купили активатор и с рыбалки вернулись без улова? Рыба не проявила интереса к вашей приманке? Скорее всего вам подсунули подделку! Не попадайтесь в расставленные сети мошенников, заказывайте активатор только у производителя, тем самым вы обезопасите себя от лишней траты денег и не потратите попусту время в ожидании богатого улова.
Активатор клева своими руками. Существует также и альтернативный вариант, предназначенный для привлечения карася, его рецепт приводится ниже. Как видите готовить активаторы клева для рыбалки своими руками несложно. Немного времени и терпения и результат не заставит себя ждать. Чтобы самостоятельно изготовить активатор клева своими руками и найти для карася самый оптимальный вкус и запах, следует много экспериментировать. Многие профессионалы и спортсмены рекомендуют использовать активаторы клёва. Активаторы лови можно сделать и у себя дома своими руками. Известно, что многие рыбаки, собираясь на озеро, изготавливают активатор клёва своими руками, причём состав такого средства меняется в зависимости от. Приготовление активатора клева своими руками. Активатор клева своими руками. Еще один рецепт активатора для карася. Это качество применяется при изготовлении активатора клева своими руками. Его можно приготовить как из кукурузы, так и из гороха (приветствуется именно. Активатор клёва для карася своими руками рецепты. Она, конечно, может продержаться на нем некоторое время, но все равно растворится и слетит. Активатор клёва для карася своими руками рецепты.
Вообще гастрономические вкусы этой рыбы меняются очень часто. Активатор клева для карася своими руками рецепты. Своими руками изготавливая приманку, рыболову необходимо учитывать несколько обстоятельств: погоду.
Как заказать?
Заполните форму для консультации и заказа лучшие активаторы клева для леща. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.
лучшие активаторы клева для леща. силиконовые приманки для рыбалки на окуня. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.
Официальный сайт лучшие активаторы клева для леща
Купить-лучшие активаторы клева для леща можно в таких странах как:
Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения
В продажу данный активатор клева поступает в картонной коробке ярко-красного цвета. На ней крупным шрифтом нанесено название средства и его предназначение. Часть информации указана на иностранном языке, с задней стороны есть лишь краткое описание способа применения, но внутри коробки можно обнаружить руководство по использованию, в котором так же есть раздел на русском. Активатор клева Dynamite Effect на данный момент является ведущей разработкой для рыбалки. Произведено средство по Итальянской технологии, и лично меня это обстоятельство очень порадовало, потому что я, как и многие мои знакомые-рыболовы, в большинстве своем отдаю предпочтение импортным разработкам. У меня к ним гораздо больше доверия, да и к тому же, они чаще оказываются наиболее эффективными. Консистенция свекловичной мелассы. Подробная информация здесь: vk.com melassa. Меласса универсальный активатор клева предоставлена компаниейпоставщиком Лиман Фиш, ООО. Для того, чтобы получить дополнительную информацию, узнать. Среди прочих активаторов клева особой популярностью пользуется средство, под названием меласса. Свекловичная меласса активатор клева карповых рыб. Супер активатор клева Martin SB Super Smog.
Использование патоки или активатора клева в прикормке значительно повышает ее эффективность, придавая смеси исключительно оригинальный привлекательный. Активатор клёва 100 Поклёвок Меласса Жареный кузнечик обладает насыщенным, специфическим запахом, эффективно привлекающим рыб. Активатор клева Меласса Scopex TRAPER 350мл. Активатор клева Меласса Scopex TRAPER 350мл. Активатор клева Меласса Scopex TRAPER 350мл. Активатор клева Меласса Карамель 500мл. Активатор клева Меласса Карамель 500мл. от 19 до 27 грн шт. Меласса (Активатор клева карповых рыб) 500мл. Макуха с добавкой Горох, 350гр. Меласса (Активатор клева карповых рыб) 1л. Активатор клева 0,5кг Жмых кокосамеласса Dunaev. Высокопротеиновый активатор клева для всех видов белой рыбы. Лично мне активатор понравился, рыба клюет на 5+. Что особенно нравится, так это натуральный состав, что этот препарат не будет загрязнять водоемы. Рыбы у нас достаточно, поэтому думаю рыбаки с помощью активатора никак не подорвут рыбные запасы нашей страны.
Рекомендую покупать на официальном сайте, еще и скидку получил.
Это касается и данной статьи, все 4 активатора были проверенны мной лично, и парочкой моих знакомых. Эффект от них неоднозначен и они будут проявлять себя с положительной стороны только при правильной комбинации всех составляющих.
Многие продвинутые рыбаки для удачного клева используют вспомогательные препараты – активаторы. Dynamite Effect относится к самым мощным активаторам клева во всем мире. Название препарата говорит само за себя. Отправляйтесь на рыбалку только с динамитом и не забудьте позаботится о свободном месте в багажнике для богатого улова. Это средство произвело нереальный взрыв в рыбацком мире. Косяки рыб утрачивают чувство самосохранения и желают отведать именно вашу приманку.
Активатор клева Fish XXL ничем не уступает описанному выше. Он наоборот, выигрывает в некоторых условиях. Его преимущество заключается в консистенции — активатор выполнен в форме спрея. Очень удобно для обработки им приманок и прикормки перед забросом в воду.
Активаторы клева рыбы отзывы
Активаторы клева рыбы отзывы
На какую приманку лучше ловить щуку, Активатор горения топлива купить, Как поймать сома и какая приманка нужна, Приманка для троллинга на щуку, Fish Hungry активатор, Электронная приманка для рыбы своими руками схема, Где в Норильске купить Fish Hungry, Приманки на сома весной, Манка для приманки рыбы, Fish Hungry официальный сайт купить, Приманка для карася с чесноком.
Приманка на карася манка, Фиш хангри в москве
Приманки на щуку ютуб
Ультралайт лучшие приманки на окуня видео
Аттрактант Fish Hungry
Лучшая приманка на линя
Активатор клева рыбы Fishhungry – отзывы. Рекомендуют 0%. Эффективность. Здравствуйте уважаемые рыбаки. В нашем деле всякое бывает, хочется много рыбы наловить, особенно когда возвращаешься домой с десятком карасей в ладошку. Попался мне как-то под руку сайт, а на нем, ну не поверите, все твердят. Читать весь отзыв Отзыв рекомендуют:147 6. Активатор клёва DIP AGRESSOR не имеющего аналогов на Российском рыболовном рынке! DIP AGRESSOR – разработан спортсменами с многолетним опытом спортивной рыбалки на удочку и фидер, на основе множественных практических испытаний в различных регионах России и в Москве! DIP AGRESSOR – создан на немецкой основе, с добавлением секретных компонентов, провоцирующих рыбу на моментальный поиск вашей приманки и очень активный клёв! Как пример, один из компонентов – комплекс аминокислот, который раздражает слизистые оболочки рта и желудка рыбы, тем самым провоцируя рыбу на агрессивный клёв в условия. Активатор клева Fish Hungry для летней и зимней рыбалки должен привлекать рыбу даже с больших расстояний и обеспечивать клёв вызывая аппетит у рыбы. Главный принцип действия средства заключается в обостренном чувстве голода, возникающем под воздействием синтезированных феромонов и концентрированных эфирных масел. Одной упаковки товара должно хватить на пять применений. Чтобы увеличить картинку (фото) — нажмите на неё.
Посмотрите видео, обзор или отзыв. Но так ли все обстоит на самом деле? Читайте отзывы о Фиш Хангри и комментарии реальных покупателей! Одни рыбаки рекламируют товар, другие покупают, третьи – занимаются разоблачениями. Речь идет о нашумевшем продукте для рыбалки Fish Huhgry или Голодная рыба. Фиш хангри – активатор клева на основе секретных компонентов, который якобы привлекает и хищную и мирную рыбу и пробуждает у нее аппетит. Изображение с сайтов-распространителей. Изображение с сайтов-распространителей. Есть толк от Фиш хангри ? Изображение с сайтов-распространителей. Изображение с сайтов-распространителей. Если честно – мы не пробовали, но для того чтобы понять, что этот активатор клева не стоит своих денег, не обяз. Действительно ли активатор клева Fish Hungry работает? Скажу честно, я не удержался и заказал себе попробовать. Реальные отзывы рыбаков. Сейчас наверно каждый рыболов задается вопросом: действительно ли активатор клева Fish Hungry работает или это все рекламные уловки, чтобы обмануть и продать, как можно больше? Скажу честно, я не удержался и заказал себе попробовать.
Не так уж и дорого, бывает тратишь намного больше на всякие прикормки и аттрактанты, да еще и домой без рыбы приезжаешь. Понятно конечно, что главное это не рыба, а сам процесс рыбалки, отдых на природе, но все же намного приятней, когда этот отдых сопровождается неимоверным клевом! Про активаторы клева с феромонами скажу так – развод рыболовов начинали еще в 90х годах. Можно воздействовать на вкусовые и обонятельные рецепторы мирной рыбы ( сарога, язь, карась, елец.т.д), но это вкусовые добавки к насадке и прикорму. При чем тут феромоны, выделяемые рыбой?. Думаю, что их отзывы о сей химии многих убедят не верить около рыболовным барыгам. 1. AlexsAr. 5 октября 2015. Похоже производитель чудо-аттрактанта перепутал его название. Надо было написать ОТПУГИВАТЕЛЬ РЫБЫ , а не активатор клева. Надо посоветовать всем знакомым владельцам платных водоемов на въезде бесплатно раздавать фишхангри рыбакам. И рыба в водоеме будет цела и прибыль в кармане. №. Наименование. Рейтинг. Номинация. Лучшие летние активаторы клева.
1. Fish Hungry. 4.78. Самый популярный активатор клева. 2. Dry Blooder. 4.65. Разработка европейских ихтиологов. 3. Fish XXL. 4.51. Лучшее соотношение цены и качества. 4. Клевые черви. 4.46. Самый надежный и долговечный ароматизатор. 5. MINENKO Liquid Booster Big Fish. 4.04. Лучшие зимние активаторы клева. 1. Traper Winter Ready Grounbaits. 4.81. Лучшая цена. 2. Cralusso Fizz Activator. 4.67. Удобный форм-фактор. 3. Dynamite effect. 4.34. Лучший выбор. 4. Mega Mix.
Приманки на щуку ютуб Активаторы клева рыбы отзывы
Приманка на карася манка
Фиш хангри в москве
Приманки на щуку ютуб
Ультралайт лучшие приманки на окуня видео
Аттрактант Fish Hungry
Лучшая приманка на линя
Электронная приманка на щуку
Приманка для рыбы электронная суперулов
Уловистые силиконовые приманки на окуня
Активатор воды купить в самаре
Активаторы клева рыбы отзывы Ультралайт лучшие приманки на окуня видео
Электронная приманка на щуку
Приманка для рыбы электронная суперулов
Уловистые силиконовые приманки на окуня
Активатор воды купить в самаре
Приманки для морской рыбы
Приманки на щуку в мае
В одной упаковке Fish Hungry (Голодная рыба) находится 5 пакетиков с активатором клева. В случае ловли мирной рыбы достаточно просто добавить активатор в прикормку и тщательно перемешать. Силиконовые приманки петраша на окуня, Какая приманка для карася на удочку, Домашние активаторы клева, Fish Hungry купить в Череповце, Купить мягкая приманка на окуня, Электронная приманка для рыбы своими руками, На какую приманку ловят рыбу матрешка, Лучшие летние приманки на щуку, Fish Hungry купить в Улан-Удэ, Активатор роста волос dnc купить, Приманки на щуку весной на спиннинг фото. Любимые цвета приманок для судака, Клев рыбы приманки, Приманка для рыбы супер клев отзывы, Уловистые приманки на карася в мае, Лучшие приманки на окуня, Лучшие приманки на судака весной, Парусан шампунь активатор где купить в челябинске, Фиш драйв активатор клева отзывы, Где можно купить активатор для лизунов, Приманка для линя на морду, Силиконовые приманки для рыбалки на судака.
Как выбрать оригинальный активатор клёва и не попасть на удочку мошенников видео обзор
Активаторы клева нельзя назвать новшеством, поскольку рыбаки используют их уже много лет. Просто раньше, использовали натуральные вещества или продукты для приманивая рыбы. Но теперь предлагается много специальных добавок, которые вместе способны вызвать сильный голод как у всеядных рыб, так и у всех хищников.
При этом активаторы клева для рыбалки не приносят никакого вреда окружающей среде и рыбе, поскольку они безвредны, а изготавливаются исключительно с чистого продукта. Теперь с помощью таких добавок каждый рыбак сможет провести хорошо время на природе и вернуться домой с большим уловом.
Что надо учитывать при выборе активатора клева
Если покупать хороший активатор клева в украине, то не всегда берите за ориентир ценник. Ведь очень часто, даже самая дорогая прикормка не показывает хорошего результата. Это потому, что не учтены ваши условия рыбалки. Поэтому, обязательно берите во внимание, следующее:
- Дальность действия. Конечно, чем показатель дальности будет больше, тем аттрактант сильнее будет привлекать рыбу.
- Универсальность прикормки.
Это важно в том случае, если не собираетесь ловить целенаправленно один вид рыбы. Да и шанс поймать большее количество рыбы здесь увеличивается.
- Простота в использовании. Большинство активаторов приготавливают перед рыбалкой. И чем проще эта процедура, тем больше времени будет оставаться на самый приятный процесс. На все активаторы клева рыбы отзывы вы можете найти в сети и уже исходя из них, узнать не только о легкости приготовления смеси, но и о других ее характеристиках.
- Из чего состоит. Желательно, чтобы все вещества были натуральными. При этом если даже во всех смесях присутствуют химические вещества, то выберите те, в которых штучных элементов меньше всего.
- Наличие ароматизаторов. Не все рыбы имеют отличные рецепторы вкуса, но все же этот параметр делает смесь универсальной.
Самостоятельное изготовление
Конечно, любые активаторы клева для рыбалки, купленные в магазине, стоят немалых денег. Но можно легко сэкономить, сделав активатор клева своими руками в домашних условиях. Да и в роли ингредиентов подойдет большинство подручных средств. Для поднятия аппетита в карася, понадобится чеснок, 4-5 капель масла и пригоршня крошек ржаного хлеба.
Смешав все это вместе и поместив в герметичную емкость, вам хватит такой смеси на небольшую вылазку в поисках карася. Также можно добавлять в такую смесь живых червей. Если хотите половить карпа, то для него будет более вкусным червь, который сутки вымачивался в мятном растворе.
Популярные магазинные активаторы клева
Среди магазинных прикормок самой популярной и эффективной есть Fishhungry. В составе этой смеси присутствуют биологические активные вещества, которые положительно влияют на эмоциональное состояние рыбы и ее поведение.
В сети написано много статей, в которых рыбаки позитивно пишут за этот активатор клева фото его посмотрите внимательно сразу, чтобы обезопасить себя от подделок. А их с каждым днем на прилавках магазинов появляется все больше.
Благодаря современным разработкам прикормка Fishhungry совершенно безвредная и имеет эффективное действие. Другие смеси, созданные в домашних условиях даже опытными рыбаками не способны на то, что может этот аттрактант. Даже если вы уже когда-либо слышали, как влияет давление на клев рыбы в разных водоемах, то с такой прикормкой не стоит об этом волноваться. Можно выделить следующие особенности активатора Fishhungry:
- Аттрактант полностью безвреден и экологически чистый;
- Способен вызвать голод в любой рыбы;
- Хорошая дальность действие, легко выманит рыбу даже из ее убежища;
- Возможность комбинирования с другими прикормками;
- Небольшая стоимость.
Если еще остались сомнение в том, на что способен активатор клева видео в интернете будут последним доказательственном его эффективности. Ведь многие рыбаки любят демонстрировать разные товары, в том числе и не очень популярные на своих каналах в Youtube. И если вы заядлый рыбак, то скорей всего, уже подписаны на кого-то из своих кумиров в рыболовном спорте.
SB | Самоучатка | Самоучатка |
Sib | Самоплохие поведение |
Ссылки
3. Jinnah Ha, Breese G R. В: Биологические аспекты заболевания: вклады Модели животных. Яннокконне П.М., Скарпелли Д.Г., редакторы.Амстердам: Харвуд; 1997. С. 93–143. [Google Академия]5. Лара-Лемус А., Мора М.П., Мендес-Франко Дж., Паломеро-Риверо М., Друкер-Колин Р. Brain Res. 1997; 770: 60–64. [PubMed] [Google Scholar]6. Mueller K, Saboda S, Palmour R, Nyhan W L. Pharmacol Biochem Behav. 1982; 17: 613–617. [PubMed] [Google Scholar]7. Mueller K, Hollingsworth E, Pettit H. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 25: 933–938. [PubMed] [Google Scholar]9. Мой С.С., Крисвелл Х.Е., Бриз Г.Р. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21:425–435. [PubMed] [Google Scholar] 11.Katsuragi T., Ushijima I, Furukawa T. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 943–946. [PubMed] [Google Scholar] 13. Морган Л.Л., Шнайдерман Н., Найхан В.Л. Psychon Sci. 1970; 19:37–38. [Google Академия] 15. Марангос П.Дж., Патель Дж., Миллер С., Мартино А.М. Life Sci. 1982; 31: 1575–1585. [PubMed] [Google Scholar] 16. Кирион Р., Лал С., Наир Н. П., Стратфорд Дж. Г., Форд Р. М., Оливье А. Прог. Нейропсихофармакол. биол. психиатр. 1985.
643–649. [PubMed] [Google Scholar] 21. Triggle D J, Janis R A. Annu Rev Pharmacol Toxicol.1987; 27: 347–369. [PubMed] [Google Scholar] 22. Bolger G T, Weissman B A, Skolnick P. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1985; 328: 373–377. [PubMed] [Google Scholar] 26. Bourson A, Moser P C, Gower A J, Mir A K. Eur J Pharmacol. 1989; 160: 339–347. [PubMed] [Google Scholar] 27. Bianchi M, Rovati LC, Sacerdote P, Mantegassa P, Panerai A E. Neurosci Res Commun. 1990; 6: 157–162. [Google Академия] 28. Палмер Г.К., Стагнитто М.Л., Рэй Р.К., Ноулз М.А., Харви Р., Гарске Г.Е. Эпилепсия. 1993; 34: 372–380. [PubMed] [Google Scholar] 29.Франклин К.Б. Дж., Паксинос Г. Мозг мыши в стереотаксических координатах. Нью-Йорк: академический; 1997. [Google Scholar]30. Фрай П.Дж., Саакян Б.Дж., Роббинс Т.В., Кооб Г.Ф., Иверсен С.Д. Психофармакология. 1980; 69: 253–259. [PubMed] [Google Scholar] 32. Stodgell C J, Loupe P S, Schroeder S R, Tessel R E. Brain Res. 1998; 783:10–18. [PubMed] [Google Scholar] 34. O’Neill S K, McKay D W, Campbell N, Triggle CR, Crowley M, Bolger G T.
J Pharmacol Exp Ther. 1990; 253:905–910. [PubMed] [Google Scholar] 35. Рампе Д., Андерсон Б., Рапиен-Прайор В., Ли Т., Дейдж Р. К.J Pharmacol Exp Ther. 1993; 265:1125–1130. [PubMed] [Google Scholar] 36. Литцингер М. Дж., Гровер Б. Б., Садеруп С., Эбботт Дж. Р. Int J Dev Neurosci. 1993; 11:17–24. [PubMed] [Google Scholar]40. Bolger G T, Lesieur P, Basile A S, Skolnick P. Brain Res. 1988; 438: 101–107. [PubMed] [Google Scholar]41. Chaudieu I, Alonso R, Mount H, Quirion R, Boksa P. Eur J Pharmacol. 1992; 220: 203–209. [PubMed] [Google Scholar]43. Colado M I, Ormazabal M J, Alfaro M J, Martin M I. J Pharm Pharmacol. 1993; 45: 220–222. [PubMed] [Google Scholar]44.Surmeier DJ, Bargas J, Hemmings HC, Nairn AC, Greengard P. Neuron. 1995; 14: 385–397. [PubMed] [Google Scholar]
Биспецифические активаторы Т-клеток для иммунотерапии рака
Immunol Cell Biol. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2016 Mar 1.
Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:
PMCID: PMC4445461
NIHMSID: NIHMS6
Кафедра микробиологии и иммунологии, Школа Гейзеля, , NH 03756
Контактное лицо: Чарльз Л. Сентман, профессор кафедры микробиологии и иммунологии, Медицинская школа Гейзеля в Дартмуте, One Medical Center Drive, Ливан, NH 03756, ude.htuomtrad@namtnes.selrahc. Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна на сайте Immunol Cell Biol. в PMC, которые ссылаются на опубликованную статью.
Abstract
Биспецифические активаторы Т-клеток представляют собой новый класс иммунотерапевтических молекул, предназначенных для лечения рака. Эти молекулы, называемые BiTE, усиливают иммунный ответ пациента на опухоли, перенацеливая Т-клетки на опухолевые клетки.BiTE состоят из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv), соединенных последовательно гибким линкером. Один scFv связывается со специфичной для Т-клеток молекулой, обычно CD3, тогда как второй scFv связывается с антигеном, ассоциированным с опухолью. Эта структура и специфичность позволяют BiTE физически связывать Т-клетку с опухолевой клеткой, в конечном итоге стимулируя активацию Т-клеток, уничтожение опухоли и продукцию цитокинов. Были разработаны BiTE, нацеленные на несколько опухолеассоциированных антигенов для различных как гематологических, так и солидных опухолей.Несколько BiTE в настоящее время проходят клинические испытания на предмет их терапевтической эффективности и безопасности. В этом обзоре рассматриваются основные структурные и функциональные особенности BiTE, а также текущее состояние их клинической и доклинической разработки.
Ключевые слова: BiTE, блинатумомаб, биспецифические антитела, ретаргетинг Т-лимфоцитов
Введение
За последние шесть десятилетий медицина значительно расширила свой арсенал для лечения рака. Традиционная тройка хирургии, лучевой терапии и химиотерапии была расширена за счет включения быстро растущей области иммунотерапии, целью которой является повышение способности иммунной системы уничтожать опухоли.В рамках иммунотерапии существует множество стратегий для достижения противоопухолевой активности, одна из которых заключается в перенацеливании иммунных эффекторных клеток. При перенацеливании эффекторных клеток клетки, такие как естественные клетки-киллеры (NK), макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты, вступают в контакт с опухолевыми клетками-мишенями через один из их активирующих рецепторов, что позволяет запускать цитотоксические ответы. Хотя перенацеливание на NK-клетки или макрофаги имеет определенные преимущества, перенацеливание на Т-клетки может иметь наибольший потенциал в качестве противоопухолевой терапии.Обширное размножение этих клеток при активации и их способность активировать иммунитет хозяина придает Т-клеткам особую терапевтическую силу. Кроме того, направляя Т-клетки к опухолям, эти мощные эффекторы могут целенаправленно воздействовать на опухолевые клетки с точностью, недостижимой для стандартной химиотерапии и облучения.
Существует несколько методологий направления Т-клеток в опухолевые клетки. К ним относятся клеточные методы лечения, такие как высокоэффективные Т-клеточные препараты, экспрессирующие химерный антигенный рецептор (CAR) (рассмотрено в 1, 2 ), и быстро растущее тело молекул, полученных из антител, которые пассивно связывают клетки-мишени и эффекторные клетки. .Эти антитела, связывающиеся с клетками, принадлежат к классу антител, известных как биспецифические. В отличие от стандартных антител, которые обладают специфичностью к одному антигену, биспецифические антитела обладают двойной антигенной специфичностью, что позволяет им связываться сразу с двумя уникальными антигенами и тем самым облегчать межклеточные взаимодействия. Хотя биспецифические антитела принимают несколько форм, в следующем обзоре будет рассмотрен конкретный биспецифический формат, разработанный специально для целей перенацеливания Т-клеток: биспецифический привлекатель Т-клеток, или BiTE.Здесь будут рассмотрены основные структурные и функциональные элементы BiTE, а также текущее состояние их клинической разработки.
Перенацеливание Т-клеток: старая идея воплощается в жизнь
Концепция использования перенацеливания Т-клеток для лечения рака восходит к 1970-м годам. В отличие от макрофагов, дендритных клеток и других вспомогательных клеток, Т-клетки присутствуют в большом количестве, быстро размножаются при активации, дают устойчивые и устойчивые цитотоксические ответы и обладают потенциалом генерировать иммунологическую память. Кроме того, было обнаружено, что Т-клетки атакуют опухоли снаружи, а также проникают в опухоль. Эти особенности делают Т-клетки оптимальными терапевтическими эффекторами при раке. Перенаправление Т-клеток действительно сталкивается с одной серьезной проблемой, которая заключается в необходимости второго стимулирующего сигнала для достижения полной активации Т-клеток и предотвращения анергии. Для удовлетворения или обхода этого требования было разработано несколько биспецифических форматов.
Практическое использование биспецифических антител для перенацеливания Т-клеток началось в 1980-х годах с производства первых триспецифических антител, взаимодействующих с Т-клетками. 3–5 Эти молекулы были получены с использованием гибридно-гибридомного (квадромного) метода, в результате чего были получены антитела с уникальной специфичностью связывания антигена в каждом плече, а также полный домен Fc, способный связывать рецепторы Fc. Хотя у этих оригинальных тривидов были серьезные проблемы с производством, формат был увековечен благодаря улучшенным методам производства, разработанным Lindhofer et al. 5, 6 В усовершенствованном квадромном методе Линдхофера использовались гибридомы двух различных форм — мышиного IgG2a и крысиного IgG2b — для получения триомабов, которые было легко выделить и которые предпочтительно связывались бы с активирующими Fc-рецепторами.С этими молекулами вторичная стимуляция Т-клеток обеспечивалась макрофагами и другими вспомогательными клетками, которые связывались с доменом Fc триомаба и сами активировались. В то время как триомабы были и продолжают быть успешными как in vitro , так и in vivo , были высказаны опасения по поводу возможности того, что взаимодействие Fc-рецепторов может привести к нежелательным эффектам, таким как подавление иммунных ответов IL-продуцируемыми M2-макрофагами. 10. 5, 7 В результате были предприняты усилия по разработке биспецифических препаратов, нацеленных на Т-клетки, у которых отсутствуют Fc-рецепторы.Это особенно способствовало развитию биспецифических привлекателей Т-клеток.
Структура и физиология биспецифических привлекающих Т-клеток
Как уже отмечалось, BiTE являются членами класса биспецифических антител. Этот класс состоит из антител или производных белков, которые имеют несколько сайтов связывания, каждый из которых обладает уникальной антигенной специфичностью (4). Эта конфигурация позволяет биспецифическому антителу физически связывать две или более клеток, при этом одна связывающая область связывается с антигеном в одной клетке, а другая связывающая область связывается с антигеном в другой клетке.
Общая структура BiTE. (A) Биспецифические антитела могут принимать различные форматы, которые различаются по размеру и сложности. Триомабы представляют собой полноразмерные антитела, полученные в результате слияния двух гибридом. Fab 2 состоит из двух уникальных Fab-связывающих фрагментов антигена, которые физически связаны друг с другом. Диатела и тандемные одноцепочечные вариабельные фрагменты используют только вариабельные фрагменты для связывания родственных антигенов. Диатела и тандемные scFv различаются тем, как тяжелые и легкие цепи связаны друг с другом: диатела связывают тяжелые и легкие цепи противоположных Fv, в то время как тандемные scFv соединяют тяжелые и легкие цепи линейно как единую молекулу. (B) Схема тандемного scFv. Тяжелая и легкая цепи двух Fv связаны короткими серин-глициновыми линкерами. Это связывание приводит к образованию одного полипептида, который включает оба Fvs. (C) Биспецифический привлекатель Т-клеток. Биспецифический привлекатель Т-клеток (BiTE) представляет собой тип тандемного scFv, в котором один scFv способен связываться с Т-клеткой. Часто этот scFv распознает субъединицу CD3 Т-клеточного рецептора. Второй scFv связывается с антигеном на опухолевых клетках.
В BiTE двойная специфичность достигается в структуре, которая намного меньше, чем традиционная молекула антитела.Эти молекулы BiTE известны как тандемные scFv и состоят из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv), каждый из которых обладает уникальной антигенной специфичностью. Каждый scFv создается путем соединения тяжелой и легкой цепей каждого Fv с серин-глициновой линкерной последовательностью. Линкер обычно состоит из трех или более повторов SGGGG, что делает пептид достаточно длинным и гибким, чтобы позволить тяжелой и легкой цепям ассоциироваться в нормальной конформации. Аналогичный линкер повторов SGGGG соединяет два scFv.Длина этого линкера определяет гибкость перемещения между двумя scFv и может регулироваться путем включения большего или меньшего количества повторов для оптимизации связывания с обеими клетками-мишенями. Вся молекула BiTE состоит из одного непрерывного полипептида. Полная молекула BiTE имеет размер примерно 55 кДа и длину примерно 11 нм. 8
Отличием BiTE от других тандемных scFv является их специфичность связывания с комплексом Т-клеточного рецептора (TCR). В этих молекулах один scFv часто нацелен на субъединицу CD3 TCR.Специфичность в отношении CD3 позволяет BiTE активировать Т-клетки посредством стимуляции комплекса TCR. Второй scFv в BiTE нацелен на выбранный опухолевый антиген. Как и в случае других типов терапии, опосредованной антителами, основная цель при выборе антигена-мишени состоит в том, чтобы выбрать антиген с экспрессией на клеточной поверхности опухолевых клеток, но с минимальной экспрессией в нормальных тканях. Эта стратегия сводит к минимуму вероятность непреднамеренных внеопухолевых реакций, направленных на мишень, и одновременно оптимизирует вероятность эффективного нацеливания на конкретную опухоль.
Хотя механизм, с помощью которого BiTE способствуют уничтожению опухолевых клеток Т-клетками, до конца не ясен, было описано несколько особенностей этого процесса. Прежде всего, связь Т-клеток с опухолевыми клетками занимает центральное место в цитотоксическом механизме BiTE. BiTE должны одновременно связываться как с Т-клеткой, так и с опухолеассоциированным антигеном, чтобы вызвать цитотоксическую активность Т-клетки. Было показано, что активация Т-клеток BiTE строго зависит от связывания клеток-мишеней. Brischwein и коллеги сообщили, что Т-клетки могут быть активированы для лизиса опухолевых клеток с помощью BiTE, специфичного к молекуле адгезии эпителиальных клеток (EpCAM), но не в отсутствие клеток-мишеней или когда клетки-мишени экспрессируют некомпетентный к связыванию лиганд. 9 Отсутствие двойного связывания также предотвращало экспрессию цитокинов, включая гамма-интерферон, фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-6 и ИЛ-10, которые активировались, когда Т-клетки и опухолевые клетки одновременно связывали BiTE. 9 Одностороннего связывания молекул BiTE с Т-клетками недостаточно либо для активации Т-клеток 9 , либо для индукции анергии. 10 Эта строгая зависимость от одновременного связывания Т-клеток с опухолевыми клетками позволяет обойти проблему нежелательной активации Т-клеток и делает молекулы BiTE исключительно селективными в отношении клеток-мишеней.
Другое ключевое наблюдение, информирующее о цитотоксическом механизме BiTE, заключается в том, что BiTE могут индуцировать образование цитолитических иммунологических синапсов. Оффнер и его коллеги использовали конфокальную иммунофлуоресценцию для изучения образования иммунологических синапсов между Т-клетками и опухолевыми клетками в присутствии специфичных для EpCAM BiTE. 11 Синапсы, образованные между erbB2-специфичными CD8-позитивными Т-клетками и опухолевыми клетками EpCAM+ в присутствии EpCAM-специфического BiTE, демонстрировали как центральные, так и периферические супрамолекулярные кластеры активации с центральной локализацией перфорина, PKCθ, Lck и CD3 и периферической локализация CD11A/LFA1. 11 Эти BiTE-зависимые синапсы сравнивали с синапсами, образованными между Т-клетками SuHie7, специфичными к пептиду erbB2, и линиями опухолевых клеток, несущими пептид erbB2, и было обнаружено, что они идентичны по структуре и молекулярному составу. Формирование этих синапсов предполагает, что цитотоксичность возникает в результате дегрануляции Т-клеток в этих соединениях. В соответствии с этим предположением сообщалось, что хелатирование с EGTA для блокирования кальций-зависимой дегрануляции предотвращает BiTE-зависимую цитотоксичность. 12, 13 Однако зависимость BiTE-опосредованной цитотоксичности от перфорина и/или гранзима не была продемонстрирована in vivo .
Уникальной особенностью BiTE-опосредованной активации Т-клеток является отсутствие зависимости от костимуляции Т-клеток. Исследования BiTE с различной специфичностью продемонстрировали, что BiTE индуцируют значительную цитотоксичность Т-клеток в отсутствие костимуляции, например, посредством анти-CD28-антител и IL-2. 9, 14–17 Среди биспецифических антител эта характеристика уникальна для BiTE, поскольку было обнаружено, что другие биспецифические форматы требуют наличия костимуляции для цитотоксической активности. 18–20 Хотя причина отсутствия необходимой костимуляции неясна, она, вероятно, отражает альтернативный механизм активации Т-клеток. Одна возможность заключается в том, что многие TCR кластеризуются внутри индуцированного иммунологического синапса, запуская передачу сигналов. Другое возможное объяснение заключается в том, что Т-клетки памяти, которым для полной активации требуется меньшая стимуляция, могут быть преобладающими эффекторными клетками при BiTE-опосредованной цитотоксичности. В соответствии с этой гипотезой было замечено, что BiTE-опосредованная цитотоксичность преимущественно возникает через ранее примированные Т-клетки.Дрейер и его коллеги сообщили, что наивные Т-клетки CD8 + / CD45A + не опосредовали лизис опухолевых клеток в присутствии BiTE, в то время как Т-клетки памяти CD8 + / CD45O + имели сильный лизис.
14 Выяснение того, как BiTE вызывают цитотоксичность без костимуляции, потребует дальнейшего изучения того, как TCR взаимодействуют при связывании с опухолевыми клетками через BiTE, времени активации Т-клеток после связывания и потребности в различных цитолитических молекулах для цитотоксичности.
Наблюдения за зависимостью от двойного связывания, отсутствием костимуляции и образованием синапсов позволили разработать модель BiTE-опосредованной цитотоксичности. В такой модели между Т-клеткой и опухолевой клеткой происходят множественные BiTE-опосредованные события связывания, способствующие кластеризации рецепторов Т-клеток. Это скопление ускоряет образование иммунологического синапса, стимуляцию Т-клеток и высвобождение цитотоксических молекул и цитокинов, что приводит к лизису опухолевых клеток и активации иммунной системы (4).
Активация Т-клеток BiTE. Чтобы вызвать активацию и цитотоксическую активность Т-клетки, белок BiTE должен одновременно взаимодействовать как с Т-клеткой, так и с опухолевой клеткой, поэтому связывание одной клетки с Т-клеткой или опухолевой клеткой не вызывает активации. Одновременное связывание нескольких молекул BiTE как с Т-клеткой, так и с опухолевой клеткой способствует образованию иммунологического синапса, что приводит к активации Т-клетки и высвобождению цитокинов и цитотоксичности опухолевой клетки.
Фармакология BiTE
С фармакологической точки зрения BiTE обладают рядом преимуществ, а также потенциально недостатков.Главным из их преимуществ является высокая эффективность, с которой BiTE вызывают биологические реакции. Было обнаружено, что эти молекулы обладают высокой активностью как in vitro , так и in vivo . Исследования in vitro продемонстрировали способность BiTE управлять активностью Т-клеток. Хоффманн и др. сообщили, что добавление 50 нг/мл BiTE к совместной культуре Т-клеток и опухолевых клеток-мишеней вызывало возвращение Т-клеток к опухолевым клеткам. 21 Кроме того, было показано, что BiTE способствуют выработке цитокинов Т-клетками при совместном культивировании с опухолевыми клетками-мишенями. 22 Дополнительные исследования с различными типами раковых клеток-мишеней продемонстрировали способность BiTE в исключительно малых количествах вызывать лизис опухолевых клеток. Мак и др. сообщили о ~ 50-процентном специфическом лизисе всего с 1,6 нг / мл при соотношении E: T 20: 1. 23 Последовательные исследования BiTE анти-CD3 x анти-PSCA и анти-CD3 x анти-PSMA в линиях рака предстательной железы сообщают о ≥ 50-процентном специфическом лизисе при 30 пмоль/мл при 1:1 E:T и 1 нг/мл при 5:1 Э:Т соответственно. 24, 25 Полученные данные свидетельствуют не только о способности чрезвычайно малого количества BiTE способствовать уничтожению клеток, но также демонстрируют эффективность этих молекул при низких соотношениях E:T.
Эффективность BiTE в качестве терапевтического средства также была продемонстрирована на различных животных моделях и у людей. Исследования MT110, анти-EpCAM x анти-CD3 BiTE, на моделях ксенотрансплантатов у мышей показали, что микрограммовые дозы этого агента способны подавлять формирование и способствовать регрессии опухоли ксенотрансплантатов линии клеток колоректального рака, а также способствовать регрессии опухоли при первичном эксплантатов рака яичников. 22, 26 Более поздние исследования показали, что этот BiTE может предотвращать рост опухолей из раковых стволовых клеток CD133 + при использовании микрограммовых доз. 26, 27 Использование малых доз BiTE также наблюдалось в клинике, при этом заметно низкие количества BiTE могли вызывать полный и частичный ответ. В фазе I испытания блинатумомаба, анти-CD3 x анти-CD19 BiTE, полный и частичный ответы наблюдались при дозах 15, 30 и 60 мкг/м 2 в день у пациентов с неходжкинской В-клеточной лимфомой. 28 Эти наблюдения подчеркивают эффективность этих агентов. Эта функция также имеет практическое преимущество, поскольку требует меньше усилий для производства необходимого количества белка.
Фармакокинетические свойства BiTE представляют как преимущества, так и проблемы при их клиническом применении. В отличие от полных молекул антител, персистенция которых в крови поддерживается механизмом рециркуляции, опосредованным FcR 29, 30 , малые белки на основе антител, такие как BiTE, имеют относительно короткий период полужизни в сыворотке. Кинетические исследования этих молекул показывают периоды полураспада распределения и элиминации порядка нескольких часов. В отчете, основанном на экспериментах на мышах, описывается период полураспада примерно 8 часов, 25 , в то время как исследования на шимпанзе сообщают о примерно 2 часах, 31 , а клинические исследования на людях показали, что период полураспада BiTE составляет в среднем 1.25 часов. 32 Хотя эти значения периода полувыведения отражают клиренс из сыворотки, они могут не отражать количество BiTE, связанного с клетками, что приводит к недооценке стойкости этих молекул в иммунной системе. Короткий период полураспада белка представляет собой терапевтическую проблему, поскольку быстрое рассеивание затрудняет поддержание уровня в сыворотке с помощью болюса или прерывистой инфузии. Эта проблема была решена за счет использования инфузионных насосов постоянного действия. 33 Многие отмечают, что эти короткие периоды полураспада в сыворотке крови позволяют точно контролировать уровни BiTE у пациента, 34, 35 Несмотря на то, что это представляет собой проблему, повышая их потенциальную безопасность.
Понимание безопасности BiTE все еще развивается по мере сбора информации из клинических испытаний. На сегодняшний день многое из того, что известно о безопасности BiTE, получено в результате испытаний блинатумомаба, анти-CD19 BiTE. В исследованиях фазы I и II блинатумомаба сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, таких как судороги и мозжечковые эффекты, которые были полностью обратимы. 28, 33 Многие пациенты испытывали менее серьезные побочные эффекты, такие как лихорадка и озноб. Дополнительные серьезные токсические эффекты лимфопении и лейкопении могут быть специфичными для блинатумомаба из-за характера нацеливания на CD19, который экспрессируется на всех В-лимфоцитах.Синдром высвобождения цитокинов может возникать и наблюдался у детей. 36 По мере прохождения дополнительных BiTE через клинические испытания будет получена более полная картина профиля токсичности этих молекул.
BiTE в разработке и в клинике
Высокая специфичность и эффективность BiTE сделали эту платформу привлекательной системой для лечения рака. Соответственно, были созданы и исследованы BiTE, нацеленные на различные опухолеассоциированные антигены.BiTE были разработаны для воздействия на ряд различных злокачественных новообразований, включая как солидные, так и гематологические опухоли (4).
Таблица 1
Укусы в клинической и доклинической оценке
Target | Имя | Target | Клинический статус | Список литературы |
---|---|---|---|---|
CD19 | Blinatumomab / MT-103 / MEDI-538 | NHL, Все | фаза I / II / III | 13, 28, 32, 33, 40, 41 |
EPCAM | MT110 | Твердые опухоли | фаза I | 22, 26 , 27, 43 |
CEA | ||||
MT111 / Medi-565 | Gi Adenocarcinoma | этапа I | 12, 15 9 12, 15 | |
PSMA | Bay2010112 / AMG112 | Простата | Фаза I | 25 25 9 |
CD33 | AML | доклинические | 49, 50 9024 49, 50 | |
EGFR | 902 08 | колоректальный рак | Доклинические | 16 |
Her2 | Доклинические | 46 | ||
EphA2 | bscEphA2xCD3 | Несколько солидных опухолей | Доклинические | 38 |
MCSP | MCSP прикус | Меланома | Доклинические | 17 |
ADAM17 | A300E | рак простаты | Доклинические | 39 |
ВВЦУ | Рак простаты | доклада | 24 24 24 24 | |
23 | ||||
NKG2D Ligands | Несколько твердых и жидких опухолей | 48 |
Большинство BiTE, о которых сообщалось на сегодняшний день, продемонстрировали схожие противоопухолевые свойства. О первом BiTE сообщили Mack et al. в 1995 г. и был нацелен на эпителиальный антиген 17-1А, который считался маркером остаточного колоректального рака. 23, 37 Было показано, что эта молекула in vitro способствует уничтожению клеток колоректального рака, несущих 17-1A, человеческими Т-клетками. 23 Впоследствии молекулы, нацеленные на молекулу адгезии эпителиальных клеток (EpCAM), 11, 22 рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), 16 карциноэмбриональный антиген (CEA), 12 рецептор эфрина типа А 2 (EphA2), 38 и другие антигены были разработаны с целью лечения солидных злокачественных новообразований.Подобно BiTE, нацеленному на 17-1A, эти молекулы проявляют in vitro цитотоксичность в отношении опухолевых клеток, 23–25, 39 , и они продемонстрировали способность сдерживать рост опухоли и снижать опухолевой бремя в моделях на мышах. 22, 26 В совокупности эти молекулы представляют собой впечатляющее дополнение к арсеналу средств против рака.
Блинатумомаб (MT-103)
Наиболее продвинутым на сегодняшний день в клинических испытаниях BiTE является блинатумомаб, нацеленный на CD19+ злокачественные новообразования.Эта молекула, разработанная компанией Micromet (Amgen), стала первым BiTE, прошедшим клинические испытания в середине 2000-х годов. Блинатумомаб предназначен для воздействия на злокачественные новообразования, происходящие из В-клеток, включая неходжкинскую лимфому (НХЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Характерные особенности молекулы были впервые описаны Лоффлером, где была продемонстрирована способность BiTE направлять нестимулированные Т-клетки в CD19-положительные клеточные линии 13 , а позже было показано, что она способствует элиминации В-клеток из образцов пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. . 40 Первые данные клинического исследования фазы I блинатумомаба были получены в 2008 году. В исследовании сообщалось о приемлемом профиле токсичности и было обнаружено, что молекула обладает высокой активностью, при этом у пациентов наблюдалась полная или частичная ремиссия опухолей после лечения всего лишь 15 мкг/м 2 /день. 28 Дальнейшее исследование фазы II изучало способность блинатумомаба устранять минимальную остаточную болезнь при ОЛЛ у взрослых. 33 В данном случае блинатумомаб в дозе 15 мкг/м 2 /день смог устранить заболевание у 16 из 20 пациентов и обеспечить длительную ремиссию до 33 месяцев. 41 В настоящее время проводятся дополнительные испытания фазы II и фазы III для изучения эффективности блинатумомаба против ОЛЛ взрослых, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой и BCR-ABL и детского ОЛЛ ().
Таблица 2
9
Фаза | Имя | Имя | Целевая болезнь | NCT № | NCT # | |
---|---|---|---|---|---|---|
I | Blinatumomab | Blinatumomab | Lymphoma | {«Тип»: «Клиническое испытание», “attrs”:{“text”:”NCT00274742″,”term_id”:”NCT00274742″}}NCT00274742 | ||
I | MT111/MEDI-565 | Желудочно-кишечные аденокарциномы 3″3-типа 902″: “,”attrs”:{“text”:”NCT01284231″,”term_id”:”NCT01284231″}}NCT01284231 | ||||
I | BAY2010122 | Новообразования предстательной железы “клинический” тип | ||||
I | MT110 | Солидные опухоли | “:{“text”:”NCT00635596″,”term_id”:”NCT00635596″}}NCT00635596 | |||
I | Блинатумомаб | В-клетки и неходж родственная лимфома | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT00538096″,”term_id”:”NCT00538096″}}NCT00538096 | |||
I/II | {“тип”:”клинические испытания”,”атрибуты”:{“текст”:”NCT01471782″,”term_id”:”NCT01471782″}}NCT01471782 | |||||
I/ II | Блинатумомаб | Хронический лимфоцитарный лейкоз | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT00676871″,”term_id”:”NCT00676871″}}NCT00676871 | Блинатумомаб | Острый лимфобластный лейкоз | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT00560794″,”term_id”:”NCT00560794″}}NCT00560794 | Блинатумомаб | Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT01741792″,”term_id”:”NCT01741792″}}NCT01741792 | 2 | 2 II | Острый лимфобластный лейкоз | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT01466179″,”term_id”:”NCT01466179″}}NCT01466179 | II | 8 Блинатумомаб | Филадельфийская хромосома Отрицательный и положительный предшественник взрослых Острый лимфобластный лейкоз | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT02143414″,”term_id”:”NCT02143414″}}NCT02143414 |
II | Блинатумомаб | Острый лимфобластный лейкоз | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT01207388″,”term_id”:”NCT01207390 7″}}NCT0380890 7381208 | |||
II | Блинатумомаб | B-ALL | {“type”:”клиническое исследование”,”attrs”:{“text”:”NCT01209286″,”term_id”:”NCT01209286″}}NCT01209286 | II | Блинатумомаб | Филадельфия Положительный B-предшественник Острый лимфобластный лейкоз | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NC T02000427″,”term_id”:”NCT02000427″}}NCT02000427 |
III | Блинатумомаб | Рецидивирующий/рефрактерный B-предшественник Острый лимфобластный лейкоз | ||||
III | Блинатумомаб | В-клеточный острый лимфобластный лейкоз у взрослых; Филадельфийский хромосомно-негативный предшественник острого лимфобластного лейкоза у взрослых | Блинатумомаб | В-клеточный лимфобластный лейкоз взрослых; B-клеточный острый лимфобластный лейкоз у детей | {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT02101853″,”term_id”:”NCT02101853″}}NCT02101853 | |
Блинатумомаб | Рецидивирующий/рефрактерный B-предшественник острого лимфобластного лейкоза |
К настоящему времени сообщалось о серьезных проявлениях токсичности блинатумомаба, включая судороги, мозжечковые эффекты, лимфопению и лейкопению. 28, 33 Эти эффекты были обратимыми после отмены препарата. Примечательно, что синдром высвобождения цитокинов наблюдался только у детей, получавших этот BiTE. 36, 42 В этом случае в синдроме доминировал IL-6, и его купировали введением антагониста рецептора IL-6 тоциликумаба. 42 Побочные эффекты, которые могут быть специфическими для блинатумомаба, станут более очевидными по мере изучения дополнительных BiTE в клинике.
MT-110
MT-110 представляет собой анти-EpCAM x анти-CD3 BiTE, также разработанный Micromet.Нацеленный на эпителиальный маркер EpCAM, МТ-110 нацелен на солидные злокачественные новообразования эпителиального происхождения, включая опухоли молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и яичников. 22, 26, 27, 43 Несколько исследований in vitro показали эффективность этой молекулы. Модель in vitro линии клеток рака толстой кишки человека SW480, ксенотрансплантированных мышам с диабетом/тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD/SCID) без ожирения, показала, что МТ110 способен направлять нестимулированные РВМС человека на уничтожение опухолевых клеток, что приводит к подавлению опухолевых клеток. рост. 22 Аналогичные результаты были получены с использованием клеток, инициирующих первичную опухоль толстой кишки, у мышей NOD/SCID. 26 В исследовании in vitro с использованием первичных злокачественных плевральных выпотов молочной железы было продемонстрировано, что MT110 может направлять аутологичные Т-клетки в самих выпотах для лизиса злокачественных клеток с высокой эффективностью. 43 Совсем недавно сообщалось, что MT110 подавляет рост клеток первичного рака поджелудочной железы и линий раковых клеток in vitro . 27 В дополнение к этим доклиническим данным, в настоящее время проводится клиническое исследование фазы I для оценки безопасности и переносимости МТ110 у пациентов с солидными злокачественными опухолями.
MT-111
Нацеленный на карциноэмбриональный антиген (CEA), MT111 является третьим BiTE, прошедшим клинические испытания. СЕА представляет собой гликопротеин надсемейства иммуноглобулинов, который экспрессируется в различных солидных опухолях 44 и в различных отделах желудочно-кишечного тракта, потовых железах и эпителии предстательной железы у взрослых. 15 МТ111 оценивали доклинически на моделях рака толстой кишки. 12, 15 В модели мышей SCID введение MT111 было способно подавлять рост клеточной линии рака толстой кишки, коимплантированной с человеческими Т-клетками. 15 Соответственно, BiTE был заметно цитотоксичен по отношению к клеткам эксплантатов колоректального рака. 12 Проводится фаза I клинических испытаний МТ111 против аденокарциномы желудочно-кишечного тракта.
BAY2010112 (AMG112)
BAY2010112 предназначен для лечения рака предстательной железы.Его мишень, простатспецифический мембранный антиген (PSMA), представляет собой мембранный белок, обнаруженный во всех тканях предстательной железы. 45 В доклинических исследованиях этот BiTE показал многообещающую активность in vitro и в опухолевых системах мышей. Молекула была способна индуцировать специфический лизис различных линий клеток предстательной железы человека с ЕС 50 с менее 5 нг/мл. 25 Кроме того, BAY2010112 подавлял образование опухолей из PSMA-позитивных клеточных линий человека у мышей. 25 Было также обнаружено, что молекула перекрестно реагирует с PSMA от примата, отличного от человека. 25 В настоящее время проводится набор участников для фазы I исследования BAY2010112.
Доклинические BiTE
На сегодняшний день в литературе сообщалось о нескольких BiTE, которые еще не прошли клинические испытания (). Эти молекулы нацелены на различные антигены и злокачественные новообразования. Среди этих молекул выделяются BiTE, нацеленные на рецепторные тирозинкиназы. BiTE, нацеленные на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), были получены из моноклональных антител цетуксимаб и панитумумаб. 16 Эти молекулы были способны уничтожать клетки колоректального рака in vitro , и было обнаружено, что BiTE на основе цетуксимаба превосходит цетуксимаб в модели ксенотрансплантата, при этом BiTE подавляет рост двух линий колоректальных опухолей человека в большей степени чем цетуксимаб в модели мышей NOD/SCID. 16 Также сообщалось о BiTE, нацеленном на EphA2. 38 Эта молекула способствует сильному лизису EphA2-позитивных клеток колоректального рака SW480 in vitro и подавляет рост опухолей SW480 в модели мышей NOD/SCID. 38 В дополнение к BiTE EGFR и EphA2, BiTE, нацеленный на Her2, был создан путем преобразования моноклонального трастузумаба в платформу BiTE, 46 , но его характеристики еще не сообщались.
Несколько исследуемых BiTE нацелены на солидные опухоли, особенно рак предстательной железы и меланому. BiTE A300E изучается на предмет его воздействия на рак простаты. Молекула нацелена на дезинтегрин и металлопротеиназу 17 (ADAM17), протеазу, необходимую для активации EGFR. 39, 47 Было показано, что A300E усиливает специфический лизис ADAM17-позитивных клеток мононуклеарными клетками периферической крови in vitro . 39 Второй BiTE, ориентированный на простату, нацелен на антиген стволовых клеток простаты (PSCA). Этот BiTE в зависимости от дозы способствует элиминации целевых клеточных линий и, как было обнаружено, подавляет рост опухоли в моделях ксенотрансплантата у мышей. 24 Другой BiTE нацелен на меланому. Этот BiTE распознает ассоциированный с меланомой хондроитинсульфатпротеогликан (MCSP).Было обнаружено, что MCSP-специфический BiTE перенаправляет аутологичные Т-клетки на лизис клеток меланомы, полученных от пациента. 17
Новой молекулой в группе является анти-CD3-NKG2D. Эта молекула имеет нетрадиционную структуру BiTE, в которой опухолеспецифический scFv заменен внеклеточным доменом рецептора NK-клеток NKG2D. Это позволяет BiTE нацеливаться не только на один опухолевый антиген, но и на любой из восьми известных лигандов NKG2D, заметно увеличивая диапазон целевых опухолей.В модели in vivo обработка scFv-NKG2D улучшала выживаемость мышей, получавших лиганд-положительные клетки лимфомы RMA/RG, и отсутствовали очевидные признаки токсичности. 48 Функциональность BiTE на основе рецепторов позволяет расширить спектр антигенов-мишеней‥
Заключительные замечания
Иммунотерапия — это быстро развивающаяся область, которая может дополнить или заменить традиционные методы лечения рака. Из различных иммунотерапевтических средств биспецифические антитела и, в частности, BiTE обладают исключительным потенциалом в качестве средств для лечения рака.Состоящие из минималистичной структуры из двух уникальных scFv, соединенных гибким линкером, BiTE способны связывать два уникальных антигена, одним из которых обычно является CD3. Одновременно связываясь со своими специфическими антигенами, BiTE способны связывать цитотоксические Т-клетки с опухолевыми клетками, что приводит к активации Т-клеток и лизису опухолевых клеток. Их потребность в двойном связывании антигена доказала свою эффективность в предотвращении нежелательной активации Т-клеток, избегая при этом анергии. Эффективность и исключительная эффективность этих молекул была продемонстрирована как в основных лабораторных, так и в клинических условиях.
В настоящее время блинатумомаб является наиболее передовым препаратом и в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний для лечения злокачественных новообразований, происходящих из В-клеток. Нацеленные на солидные опухоли МТ110, МТ111 и BAY2010112 также вошли в фазу испытаний I. В дополнение к этим молекулам в настоящее время в доклинической стадии разрабатываются несколько других BiTE, в том числе молекулы, нацеленные на рак предстательной железы, меланому и другие солидные опухоли. Отклоняясь от традиционного дизайна BiTE, такие молекулы, как scFv-NKG2D, исследуют возможность расширения специфичности BiTE.Будет интересно посмотреть, как эти будущие BiTE будут работать клинически.
По мере продвижения вперед в области BiTE предстоит получить гораздо больше знаний. Прежде всего, необходимо собрать гораздо больше клинических данных для дальнейшей характеристики эффектов BiTE у пациентов. В настоящее время понимание фармакологии BiTE у пациентов основано на исследованиях блинатумомаба. Только после проведения дополнительных исследований с другими BiTE можно будет лучше понять, как BiTE обрабатываются организмом и какие токсические эффекты могут проявиться во время BiTE-терапии. В дополнение к изучению BiTE как отдельных агентов, необходимо будет изучить BiTE в сочетании с другими методами лечения. В частности, будет интересно посмотреть, как BiTE работают в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как запрограммированная гибель клеток 1 и ингибиторы цитотоксического белка, ассоциированного с Т-лимфоцитами 4, которые обеспечивают большую активацию Т-клеток. Такая комбинация может повысить эффективность BiTE за счет поддержания активности Т-клеток в микроокружении опухоли. Как и в случае с большинством новых терапевтических средств, BiTE должны зарекомендовать себя как полезные методы лечения.Для лечения рака разрабатываются различные иммунотерапевтические препараты, и будет интересно посмотреть, как BiTE обособятся от других новых терапевтических средств и докажут свою уникальную клиническую полезность. Таким образом, BiTE представляют собой многообещающую платформу для лечения рака, и их дальнейшее развитие может привести к высокоэффективным методам лечения рака.
Благодарности
Выражаем благодарность Элизабет Флори за помощь в сборе справочных материалов.
Финансовая поддержка
Эта работа была частично поддержана грантами Национального института здравоохранения CA164178 и Программы обучения иммунологии T32 A1007363.
Сноски
Конфликт интересов: Доктор Сентман и Дартмутский колледж подали заявку на патентную защиту белка scFv-NKG2D, упомянутого в этой статье.
Литература
1. Maus MV, Grupp SA, Porter DL, June CH. Модифицированные антителами Т-клетки: CAR занимают первое место в гематологических злокачественных новообразованиях. Кровь. 2014;123:2625–2635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Хмелевски М., Хомбах А.А., Абкен Х. Активация антиген-специфических Т-клеток независимо от MHC: Т-клетки, перенаправленные химерным антигенным рецептором.Фронт Иммунол. 2013;4:371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Перес П., Хоффман Р.В., Шоу С., Блюстоун Дж.А., Сигал Д. М. Специфическое нацеливание на цитотоксические Т-клетки с помощью анти-Т3, связанного с антителом против клетки-мишени. Природа. 1985; 316: 354–356. [PubMed] [Google Scholar]4. Staerz UD, Kanagawa O, Bevan MJ. Гибридные антитела могут нацеливаться на участки для атаки Т-клетками. Природа. 1985; 314: 628–631. [PubMed] [Google Scholar]5. Линдхофер Х., Хесс Дж., Руф П. Трифункциональные антитела триомаб для терапии рака. В: Kontermann RE, изд.Биспецифические антитела. Берлин Гейдельберг: Springer-Verlag; 2011. [Google Академия]6. Линдхофер Х., Моцикат Р., Стейпе Б., Тирфельдер С. Связывание тяжелых и легких цепей с ограничением по предпочтительному виду в крысино-мышиных квадромах. Значение одноэтапной очистки биспецифических антител. Журнал иммунологии. 1995; 155: 219–225. [PubMed] [Google Scholar]7. Weiner GJ, Kostelny SA, Hillstrom JR, Cole MS, Link BK, Wang SL, et al. Роль активации Т-клеток в терапии анти-CD3 x противоопухолевыми биспецифическими антителами.Дж Иммунол. 1994; 152: 2385–2392.
[PubMed] [Google Scholar]8. Кляйн Дж.С., Гнанапрагасам ПНП, Галимиди Р.П., Фоглесонг К.П., Энтони П., Уэст Дж., Бьоркман П.Дж. Изучение вклада размера и авидности в механизмы нейтрализации анти-ВИЧ-антител b12 и 4E10. ПНАС. 2009;106:7385–7390. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Бришвайн К., Парр Л., Пфланц С., Волкланд Дж., Ламсден Дж., Клингер М. и др. Строго направленная клеточно-зависимая активация Т-клеток с помощью конструкций биспецифических одноцепочечных антител класса BiTE.J Иммунотер. 2007; 30: 798–807. [PubMed] [Google Scholar] 10. Аманн М., Д’Аргуж С., Лоренчевски Г., Бришвайн К., Кишель Р., Люттербузе Р. и др. Противоопухолевая активность EpCAM/CD3-биспецифического антитела BiTE при длительном лечении мышей в отсутствие анергии Т-клеток и устойчивого высвобождения цитокинов. J Иммунотер. 2009; 32: 452–464. [PubMed] [Google Scholar] 11. Оффнер С., Хофмайстер Р., Романюк А., Куфер П., Бауэрле П.А. Индукция регулярных цитолитических синапсов Т-клеток биспецифическими одноцепочечными конструкциями антител на MHC класса I-негативных опухолевых клетках.
Мол Иммунол. 2006; 43: 763–771. [PubMed] [Google Scholar] 12. Осада Т., Хсу Д., Хаммонд С., Хобейка А., Деви Г., Клэй Т.М. и др. Клетки метастатического колоректального рака от пациентов, ранее получавших химиотерапию, чувствительны к уничтожению Т-клеток, опосредованному CEA/CD3-биспецифическим антителом BiTE, связывающим Т-клетки. Бр Дж Рак. 2010; 102:124–133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Лоффлер А., Куфер П., Луттербусе Р., Зеттл Ф., Даниэль П.Т., Швенкенбехер Дж.М. и др. Рекомбинантное биспецифическое одноцепочечное антитело, CD19 x CD3, вызывает быструю и высокую цитотоксичность, направленную на лимфому, нестимулированными Т-лимфоцитами.Кровь. 2000;95:2098–2103. [PubMed] [Google Scholar] 14. Дрейер Т., Лоренчевски Г., Брандл С., Хоффманн П., Сайринг У., Ханакам Ф. и др. Чрезвычайно мощный, быстрый и независимый от костимуляции цитотоксический Т-клеточный ответ против клеток лимфомы, катализируемый одноцепочечным биспецифическим антителом. Инт Джей Рак. 2002; 100: 690–697.
[PubMed] [Google Scholar] 15. Люттербюзе Р., Раум Т., Кишел Р., Люттербюзе П., Шлерет Б., Шаллер Э. и др. Мощный контроль роста опухоли с помощью конструкций одноцепочечных антител с биспецифическим СЕА/CD3, которые не ингибируются конкурентно растворимым СЕА.J Иммунотер. 2009; 32: 341–352. [PubMed] [Google Scholar] 16. Люттербузе Р., Раум Т., Кишел Р., Хоффманн П., Мангольд С., Раттель Б. и др. Взаимодействующие с Т-клетками антитела BiTE, специфичные к EGFR, эффективно уничтожают клетки колоректального рака с мутациями KRAS и BRAF. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:12605–12610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Torisu-Itakura H, Schoellhammer HF, Sim MS, Irie RF, Hausmann S, Raum T, et al. Перенаправленный лизис клеток меланомы человека с помощью MCSP/CD3-биспецифического антитела BiTE, которое взаимодействует с Т-клетками, полученными от пациента.J Иммунотер. 2011; 34: 597–605. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Болен Х., Манцке О., Патель Б., Молденхауэр Г.
, Доркен Б., фон Флиднер В. и др. Цитолиз лейкемических В-клеток Т-клетками, активированными двумя биспецифическими антителами. Рак рез. 1993;53:4310–4314. [PubMed] [Google Scholar] 19. Манцке О., Титцер С., Теш Х., Диль В., Болен Х. Биспецифические антитела CD3 x CD19 и костимуляция CD28 для локорегионарного лечения неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности. Рак Иммунол Иммунотер. 1997; 45: 198–202.[PubMed] [Google Scholar] 20. Киприянов С.М., Молденхауэр Г., Шумахер Дж., Кохловиус Б., фон дер Лиет К.В., Матис Э.Р. и соавт. Биспецифическое тандемное диатело для терапии опухолей с улучшенным связыванием антигена и фармакокинетикой. Дж Мол Биол. 1999; 293:41–56. [PubMed] [Google Scholar] 21. Хоффманн П., Хофмайстер Р., Бришвайн К., Брандл С., Кроммер С., Баргоу Р. и др. Серийное уничтожение опухолевых клеток цитотоксическими Т-клетками, перенаправленными конструкцией CD19-/CD3-биспецифического одноцепочечного антитела. Инт Джей Рак. 2005; 115: 98–104.[PubMed] [Google Scholar] 22.
Бришвайн К., Шлерет Б., Гуллер Б., Штайгер С., Вольф А., Люттербюзе Р. и др. MT110: новая конструкция биспецифического одноцепочечного антитела с высокой эффективностью в уничтожении прижившихся опухолей. Мол Иммунол. 2006;43:1129–1143. [PubMed] [Google Scholar] 23. Мак М., Ритмюллер Г., Куфер П. Небольшая конструкция биспецифического антитела, выраженная в виде функциональной одноцепочечной молекулы с высокой цитотоксичностью для опухолевых клеток. ПНАС. 1995; 92:7021–7025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24.Фельдманн А., Арндт С., Топфер К., Стамова С., Кроне Ф., Картельери М. и др. Новые гуманизированные и высокоэффективные биспецифические антитела опосредуют уничтожение антиген-экспрессирующих опухолевых клеток стволовых клеток простаты CD8+ и CD4+ Т-клетками. Журнал иммунологии. 2012; 189:3249–3259. [PubMed] [Google Scholar] 25. Фридрих М., Раум Т., Люттербюзе Р., Фелькель М., Диген П., Рау Д. и др. Регрессия ксенотрансплантатов рака предстательной железы человека у мышей с помощью AMG 212/BAY2010112, нового PSMA/CD3-биспецифического антитела BiTE, перекрестно реагирующего с нечеловеческими антигенами приматов.
Молекулярная терапия рака. 2012;11:2664–2673. [PubMed] [Google Scholar] 26. Херрманн И., Бауэрле П.А., Фридрих М., Мурр А., Филуш С., Руттингер Д. и соавт. Высокоэффективная элиминация клеток, инициирующих колоректальную опухоль, с помощью EpCAM/CD3-биспецифического антитела, взаимодействующего с Т-клетками человека. ПЛОС ОДИН. 2010;5:e13474. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Cioffi M, Dorado J, Baeuerle PA, Heeschen C. EpCAM/CD3-биспецифическое связывающее Т-клетки антитело MT110 устраняет первичные стволовые клетки рака поджелудочной железы человека.Клин Рак Рез. 2012; 18: 465–474. [PubMed] [Google Scholar] 28. Баргу Р., Лео Э., Цугмайер Г., Клингер М., Гебелер М., Кноп С. и др. Регрессия опухоли у больных раком при очень низких дозах антител, связывающих Т-клетки. Наука. 2008; 321: 974–977. [PubMed] [Google Scholar] 29. Брамбелл FWR, Хеммингс В.А., Моррис И.Г. Теоретическая модель катаболизма γ-глобулинов. Природа. 1964; 203: 1352–1355. [PubMed] [Google Scholar] 30.
Weir ANC, Nesbitt A, Chapman AP, Popplewell AG, Antoniw P, Lawson ADG. Форматирование фрагментов антител для обеспечения специфических терапевтических функций.Труды биохимического общества. 2002; 30: 512–516. [PubMed] [Google Scholar] 31. Schlereth B, Quadt C, Dreier T, Kufer P, Lorenczewski G, Prang N, et al. Активация Т-клеток и истощение В-клеток у шимпанзе, обработанных конструкцией биспецифического анти-CD19/анти-CD3 одноцепочечного антитела. Рак Иммунол Иммунотер. 2006; 55: 503–514. [PubMed] [Google Scholar] 32. Klinger M, Brandl C, Zugmaier G, Hijazi Y, Bargou RC, Topp MS, et al. Иммунофармакологический ответ пациентов с острым лимфобластным лейкозом В-линии на непрерывную инфузию связывающего Т-клетки CD19/CD3-биспецифического BiTE-антитела блинатумомаба.Кровь. 2012;119:6226–6233. [PubMed] [Google Scholar] 33. Топп М.С., Куфер П., Гокбугет Н., Гебелер М., Клингер М., Нойманн С. и соавт. Таргетная терапия антителом, связывающим Т-клетки, блинатумомабом, при резистентной к химиотерапии минимальной остаточной болезни у пациентов с острым лимфобластным лейкозом В-линии приводит к высокой частоте ответа и увеличению выживаемости без лейкемии.
Дж. Клин Онкол. 2011;29:2493–2498. [PubMed] [Google Scholar] 34. Baueerle PA, Reinhardt C. Биспецифические антитела, связывающие Т-клетки, для терапии рака.Исследования рака. 2009;69:4941–4944. [PubMed] [Google Scholar] 36. Schlegel P, Lang P, Zugmaier G, Ebinger M, Kreyenberg H, Witte KE, et al. Рецидивирующий/рефрактерный острый лимфобластный лейкоз у детей после трансплантации демонстрирует длительную ремиссию при терапии биспецифическим антителом, связывающим Т-клетки, блинатумомабом. Гематология. 2014;99:1212–1219. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37. Kufer P, Mack M, Gruber R, Lutterbuse R, Zettl F, Riethmuller G. Конструкция и биологическая активность рекомбинантного биспецифического одноцепочечного антитела, предназначенного для терапии минимального остаточного колоректального рака.Рак Иммунол Иммунотер. 1997; 45: 193–197. [PubMed] [Google Scholar] 38. Hammond SA, Lutterbuese R, Roff S, Lutterbuese P, Schlereth B, Bruckheimer E, et al. Селективное нацеливание и эффективный контроль роста опухоли с использованием конструкции EphA2/CD3-биспецифического одноцепочечного антитела.
Исследования рака. 2007; 67: 3927–3935. [PubMed] [Google Scholar] 39. Ямамото К., Трад А., Баумгарт А., Хуске Л., Лоренцен И., Чаларис А. и др. Новое биспецифическое одноцепочечное антитело к ADAM17 и CD3 индуцирует опосредованный Т-клетками лизис клеток рака предстательной железы.Биохим Дж. 2012;445:135–144. [PubMed] [Google Scholar]40. Лоффлер А., Груэн М., Вухтер С., Шривер Ф., Куфер П., Драйер Т. и др. Эффективная элиминация В-клеток хронического лимфоцитарного лейкоза аутологичными Т-клетками с конструкцией биспецифического анти-CD19/анти-CD3 одноцепочечного антитела. Лейкемия. 2003; 17: 900–909. [PubMed] [Google Scholar]41. Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, Degenhard E, Goebeler ME, Klinger M, et al. Долгосрочное наблюдение за гематологической безрецидивной выживаемостью в исследовании 2 фазы блинатумомаба у пациентов с МОБ при ОЛЛ В-линии.Кровь. 2012;120:5185–5187. [PubMed] [Google Scholar]42. Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, et al. Синдром высвобождения цитокинов после лечения блинатумомабом связан с аномальной активацией макрофагов и улучшается при терапии, направленной на цитокины.
Кровь. 2013; 121:5154–5157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Witthauer J, Schlereth B, Brischwein K, Winter H, Funke I, Jauch KW, et al. Лизис раковых клеток аутологичными Т-клетками в плевральных выпотах рака молочной железы, обработанных антителом MT110 против EpCAM BiTE.Лечение рака молочной железы. 2009; 117: 471–481. [PubMed] [Google Scholar]44. Hammarstrom S. Семейство карциноэмбриональных антигенов (СЕА): структуры, предполагаемые функции и экспрессия в нормальных и злокачественных тканях. Семинары по биологии рака. 1999; 9: 67–81. [PubMed] [Google Scholar]46. Люттербюзе Р., Виссинг С., Аманн М., Бауэрле П., Куфер П., редакторы. Превращение цетуксимаба и трастузумаба в антитела BiTE, взаимодействующие с Т-клетками, создает новые кандидаты в лекарственные средства с превосходной противоопухолевой активностью. 99-е ежегодное собрание AACR; Сан-Диего, Калифорния.2008. [Google Академия]47. Родланд К.Д., Боллинджер Н., Ипполито Д., Опреско Л.К., Коффи Р.Дж., Зангар Р.
и др. Многочисленные механизмы ответственны за трансактивацию рецептора эпидермального фактора роста в эпителиальных клетках молочных желез. Дж. Биол. Хим. 2008; 283:31477–31487. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Чжан Т., Сентман С.Л. Иммунотерапия рака с использованием биспецифического слитого белка рецептора NK, который воздействует как на Т-клетки, так и на опухолевые клетки. Исследования рака. 2011;71:2066–2076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49.Ласло Г.С., Гаджен С.Дж., Харрингтон К.Х., Делл’Аринга Дж., Ньюхолл К.Дж., Минс Г.Д. и др. Клеточные детерминанты доклинической активности нового CD33/CD3-биспецифического антитела, привлекающего Т-клетки (BiTE), AMG 330, против ОМЛ человека. Кровь. 2014; 123: 554–561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50. Фридрих М., Хенн А., Раум Т., Байтус М., Маттес К., Хендрих Л. и др. Доклиническая характеристика AMG 330, CD3/CD33-биспецифического антитела, связывающего Т-клетки, с потенциалом для лечения острого миелогенного лейкоза.
Мол Рак Тер. 2014;13:1549–1557. [PubMed] [Google Scholar]
CAR Ts BiTE в мозгу
Иммунотерапевтические подходы с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) Т-клеток или биспецифических Т-клеточных активаторов (BiTE) могут индуцировать мощные иммунные ответы у пациентов с жидкими опухолями, но до сих пор имели ограниченный успех у пациентов с солидными опухолями. Теперь Марсела Маус и его коллеги демонстрируют, что сочетание двух модальностей в одной клетке эффективно на мышиных моделях глиобластомы (ГБ), опухоли головного мозга с неблагоприятным прогнозом.
Предоставлено: Simon Bradbrook/Springer Nature Limited
Ранее авторы показали, что CAR Т-клетки, направленные на EGFRvIII, специфичный для ГБ антиген, могут уменьшать размеры опухолей у мышей, но у пациентов это лечение обычно неэффективно из-за ускользания антигена. Полученные опухоли представляют собой EGFRvIII –, но экспрессируют большое количество EGFR дикого типа. Внедряя BiTE, направляемые EGFR, которые связывают Т-клетки с опухолевыми клетками, в Т-клетки EGFRvIII-CAR, авторы стремились создать платформу с двойной мишенью для предотвращения утечки антигена.
Действительно, полученные клетки CART.BiTE эффективно уничтожали клетки глиомы EGFRvIII + и EGFRvIII –, а также клетки ГБ, полученные от пациентов, in vitro. Одновременная активация с помощью CAR и BiTE приводит к предпочтительной дифференцировке Т-клеток центральной памяти, а не эффекторных Т-клеток памяти, что благоприятно, поскольку последние склонны к истощению. Важно отметить, что секретируемые BiTEs также индуцировали активацию сторонних Т-клеток.
Внутрижелудочковое введение CART in vivo.Клетки BiTE индуцировали стойкую регрессию установленных опухолей в мышиной модели EGFRvIII – ГБ человека. Обнадеживает то, что клетки CART. BiTE (даже при системном введении) не проявляли какой-либо токсичности в отношении мишени, подобной той, которая наблюдалась при других терапиях против EGFR, что указывает на то, что может существовать терапевтическое окно для CAR T-клеток, секретирующих низкие уровни BiTE, которые нацелены на антигены, присутствующие на здоровых тканях.
«Клетки CART.BiTE индуцировали устойчивую регрессию привитых опухолей»
Авторы предлагают распространить подход на другие типы солидных опухолей.По сравнению с лечением только BiTE, клетки CART.BiTE устраняют необходимость в непрерывной инфузии, и, по сравнению с другими видами терапии CAR T-клетками, они имеют то преимущество, что активируют Т-клетки-наблюдатели. Более того, стимуляция с помощью CAR, по-видимому, усиливает локальную продукцию BiTE за счет увеличения популяции клеток, которые их секретируют.
Информация об авторе
Принадлежности
-
Nature Reviews Immunology
Alexandra Flemming
Автор, ответственный за переписку
Переписка с
Александра Флемминг.
Об этой статье
Процитировать эту статью
Флемминг А. CAR Ts BiTE в головном мозге.
Nat Rev Immunol 19, 535 (2019). https://doi.org/10.1038/S41577-019-0211-Y
Скачать цитирование
Опубликовано:
Дата выпуска:
DOI : https://doi.org/10.1038/s41577-019-0211-y
Поделитесь этой статьей
Любой, с кем вы поделитесь следующей ссылкой, сможет прочитать этот контент:
Получить ссылку для общего доступа
Извините, a общая ссылка в настоящее время недоступна для этой статьи.
Предоставлено инициативой Springer Nature SharedIt по обмену контентом.
Биспецифические активаторы Т-клеток: новая терапия для лечения гематологических злокачественных новообразований | Journal of Hematology & Oncology
Brinkmann U, Kontermann RE. Получение биспецифических антител. МАб. 2017;9(2):182–212.
Google Scholar
Перес П., Хоффман Р.В., Шоу С., Блюстоун Дж.А., Сигал Д.М.Специфическое нацеливание на цитотоксические Т-клетки с помощью анти-Т3, связанного с антителом против клетки-мишени. Природа. 1985;316(6026):354–6.
Google Scholar
Леффлер А., Груен М., Вухтер С., Шривер Ф., Куфер П., Дрейер Т. и др. Эффективная элиминация В-клеток хронического лимфоцитарного лейкоза аутологичными Т-клетками с конструкцией биспецифического анти-CD19/анти-CD3 одноцепочечного антитела. Лейкемия. 2003;17(5):900–9.
Google Scholar
Бреннан М., Дэвисон П.Ф., Паулюс Х. Получение биспецифических антител путем химической рекомбинации фрагментов моноклонального иммуноглобулина G1. Наука. 1985; 229(4708):81–3.
Google Scholar

Krishnamurthy A, Jimeno A. Биспецифические антитела для лечения рака: обзор. Фармакол Тер. 2018;185:122–34.
Google Scholar
Льюис С.М., Ву С., Пустильник А., Серено А., Хуанг Ф., Рик Х.Л. и др.Генерация биспецифических антител IgG путем структурного дизайна ортогонального интерфейса Fab. Нац биотехнолог. 2014;32(2):191–8.
Google Scholar
Engelberts PJ, Hiemstra IH, de Jong B, Schuurhuis DH, Meesters J, Beltran Hernandez I, et al. DuoBody-CD3xCD20 индуцирует мощное опосредованное Т-клетками уничтожение злокачественных В-клеток в доклинических моделях и дает возможность для подкожного введения. ЭБиоМедицина. 2020;52:102625.
Google Scholar
Kumar A, Blum KA, Fung HC, Smith MR, Foster PA, Younes A. Исследование фазы 1 повышения дозы XmAb® 2513 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина. Бр Дж Гематол. 2015;168(6):902–4.
Google Scholar
Кляйн С., Шефер В., Регула Дж. Т., Дюмонтет С., Бринкманн У., Бакак М. и др. Разработка терапевтических биспецифических антител с использованием технологии CrossMab.Методы. 2019; 154:21–31.
Google Scholar
Xu Y, Lee J, Tran C, Heibeck TH, Wang WD, Yang J, et al. Получение биспецифических антител методом «выступы в отверстия» с использованием бесклеточной системы экспрессии. МАб. 2015;7(1):231–42.
Google Scholar
Yu J, Song Y, Tian W. Как выбрать подклассы IgG при разработке противоопухолевых терапевтических антител. J Гематол Онкол.2020;13(1):45.
Google Scholar
Тхакур А., Хуанг М., Лум Л.Г. Терапия на основе биспецифических антител: сильные стороны и проблемы. Blood Rev. 2018;32(4):339–47.
Google Scholar
Ха Д., Танака А., Кибаяси Т., Танемура А., Сугияма Д., Винг Д.Б. и др. Дифференциальный контроль человеческих Treg и эффекторных Т-клеток в опухолевом иммунитете с помощью сконструированного Fc антитела против CTLA-4.Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(2):609–18.
Google Scholar
Lu L, Liu N, Fan K, Zhang G, Li C, Yan Y, et al. Четырехвалентное одноцепочечное диатело (CD40/HER2) эффективно ингибирует пролиферацию опухоли за счет рекрутирования Т-клеток и функций анти-HER2. Мол Иммунол. 2019;109:149–56.
Google Scholar
Чиркоста П., Элиа А.Р., Ландра И., Мачиорлатти Р., Тодаро М., Алиберти С. и др.Подгонка экспозиции CD19xCD3-DART усиливает Т-клетки к эрадикации В-клеточных новообразований. Онкоиммунология. 2018;7(4):e1341032.
Google Scholar

Ажар А., Ахмад Э., Зия К., Рауф М.А., Овайс М., Ашраф Г.М. Последние достижения в разработке новых терапевтических средств на основе белковых каркасов. Int J Биол Макромоль. 2017; 102: 630–41.
Google Scholar
Макэлис Ф., Эсер М.RECRUIT-TandAbs: использование иммунной системы для уничтожения раковых клеток. Онкол будущего. 2012;8(6):687–95.
Google Scholar
Нагорсен Д., Бауэрле П.А. Иммуномодулирующая терапия рака с помощью BiTE-антитела, связывающего Т-клетки, блинатумомаба. Разрешение ячейки опыта. 2011;317(9):1255–60.
Google Scholar
Brischwein K, Parr L, Pflanz S, Volkland J, Lumsden J, Klinger M, et al.Строго направленная клеточно-зависимая активация Т-клеток с помощью конструкций биспецифических одноцепочечных антител класса BiTE. J Иммунотер. 2007;30(8):798–807.
Google Scholar

Huehls AM, Coupet TA, Sentman CL. Биспецифические активаторы Т-клеток для иммунотерапии рака. Иммунол Селл Биол. 2015;93(3):290–6.
Google Scholar
Godbersen C, Coupet TA, Huehls AM, Zhang T, Battles MB, Fisher JL, et al.Биспецифические привлекатели Т-клеток, нацеленные на лиганд NKG2D, обеспечивают сильную противоопухолевую активность в отношении различных опухолей человека. Мол Рак Тер. 2017;16(7):1335–46.
Google Scholar
Grakoui A, Bromley SK, Sumen C, Davis MM, Shaw AS, Allen PM, et al. Иммунологический синапс: молекулярная машина, контролирующая активацию Т-клеток. Наука. 1999;285(5425):221–7.
Google Scholar
Вайнер Г.Дж., Де Гаст Г.К. Терапия биспецифическими моноклональными антителами В-клеточного злокачественного новообразования. Лейк-лимфома. 1995; 16 (3–4): 199–207.
Google Scholar

Дастин МЛ. Иммунологический синапс. Рак Иммунол Рез. 2014;2(11):1023–33.
Google Scholar
Stinchcombe JC, Bossi G, Booth S, Griffiths GM. Иммунологический синапс ЦТЛ содержит секреторный домен и мембранные мостики.Иммунитет. 2001;15(5):751–61.
Google Scholar
Thiery J, Keefe D, Boulant S, Boucrot E, Walch M, Martinvalet D, et al. Перфориновые поры в эндосомальной мембране запускают высвобождение эндоцитированного гранзима В в цитозоль клеток-мишеней. Нат Иммунол. 2011;12(8):770–7.
Google Scholar
Трапани Дж.А. Апоптоз клеток-мишеней, индуцированный цитотоксическими Т-клетками и естественными клетками-киллерами, включает синергизм между порообразующим белком, перфорином, и сериновой протеазой, гранзимом В.Aust NZ J Med. 1995;25(6):793–9.
Google Scholar

Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Иммуноредактирование рака: от иммунологического надзора к избеганию опухоли. Нат Иммунол. 2002;3(11):991–8.
Google Scholar
Мадорски Роудо Ф.П., Барон А., Уррутия М., Мордох Дж. Иммунотерапия при раке: борьба между опухолями и иммунной системой; вы выигрываете некоторые.Вы теряете немного переднего иммунола. 2015;6:127.
Google Scholar
Köhnke T, Krupka C, Tischer J, Knösel T, Subklewe M. Повышение экспрессии PD-L1 B-предшественников ALL-клеток у пациента, устойчивого к CD19/CD3-биспецифическому антителу, привлекающему Т-клетки, блинатумомаб. J Гематол Онкол. 2015;8:111.
Google Scholar
Крупка С., Куфер П., Кишель Р., Цугмайер Г., Лихтенеггер Ф.С., Кёнке Т. и др.Блокада оси PD-1/PD-L1 усиливает лизис клеток ОМЛ с помощью конструкции антитела CD33/CD3 BiTE AMG 330: обращая вспять индуцированный Т-клетками механизм ускользания от иммунного ответа. Лейкемия. 2016;30(2):484–91.
Google Scholar
Herrmann M, Krupka C, Deiser K, Brauchle B, Marcinek A, Ogrinc Wagner A, et al. Бифункциональный слитый белок PD-1 × αCD3 × αCD33 обращает адаптивное иммунное ускользание при остром миелоидном лейкозе. Кровь. 2018;132(23):2484–94.
Google Scholar
Jabbour E, Düll J, Yilmaz M, Khoury JD, Ravandi F, Jain N, et al. Исход у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом после неэффективности блинатумомаба: уровень экспрессии CD19 не изменился. Am J Гематол. 2018;93(3):371–4.
Google Scholar
Goebeler ME, Bargou RC. Терапия, задействующая Т-клетки – BiTEs и не только.Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(7):418–34.
Google Scholar
Braig F, Brandt A, Goebeler M, Tony HP, Kurze AK, Nollau P, et al. Резистентность к анти-CD19/CD3 BiTE при остром лимфобластном лейкозе может быть опосредована нарушением мембранного переноса CD19. Кровь. 2017;129(1):100–4.
Google Scholar
Самра Б., Джаббур Э., Раванди Ф., Кантарджян Х., Шорт Н.Дж.Развивающаяся терапия острого лимфобластного лейкоза у взрослых: современное лечение и направления на будущее. J Гематол Онкол. 2020;13(1):70.
Google Scholar
Gökbuget N, Dombret H, Ribera JM, Fielding AK, Advani A, Bassan R, et al. Международный справочный анализ исходов у взрослых с B-предшественником Ph-негативным рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом. Гематология. 2016;101(12):1524–33.
Google Scholar
Айяппан С., Мэддокс К. Новые и новые методы лечения В-клеточной лимфомы. J Гематол Онкол. 2019;12(1):82.
Google Scholar

Zhao J, Song Y, Liu D. Последние достижения в области применения блинатумомаба для лечения острого лимфобластного лейкоза. Опыт Гематол Онкол. 2019;8:28.
Google Scholar
Timmerman J, Herbaux C, Ribrag V, Zelenetz AD, Houot R, Neelapu SS, et al. Урелумаб отдельно или в комбинации с ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой.Am J Гематол. 2020;95(5):510–20.
Google Scholar
Нагорсен Д., Куфер П., Бауэрле П.А., Баргу Р. Блинатумомаб: историческая перспектива. Фармакол Тер. 2012;136(3):334–42.
Google Scholar
Драйер Т., Лоренчевски Г., Брандл С., Хоффманн П., Сайринг У., Ханакам Ф. и другие. Чрезвычайно мощный, быстрый и независимый от костимуляции цитотоксический Т-клеточный ответ против клеток лимфомы, катализируемый одноцепочечным биспецифическим антителом. Инт Джей Рак. 2002;100(6):690–7.
Google Scholar
Bargou R, Leo E, Zugmaier G, Klinger M, Goebeler M, Knop S, et al. Регрессия опухоли у больных раком при очень низких дозах антител, связывающих Т-клетки. Наука. 2008;321(5891):974–7.
Google Scholar
Foà R, Bassan R, Vitale A, Elia L, Piciocchi A, Puzzolo MC, et al. Дазатиниб-блинатумомаб при ph-положительном остром лимфобластном лейкозе у взрослых.N Engl J Med. 2020;383(17):1613–23.
Google Scholar
Берри Д.А., Чжоу С., Хигли Х., Мукундан Л., Фу С., Риман Г.Х. и др. Ассоциация минимальной остаточной болезни с клиническим исходом острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых: метаанализ. JAMA Онкол. 2017;3(7):e170580.
Google Scholar
Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, Zugmaier G, O’Brien S, Bargou RC, et al. Безопасность и активность блинатумомаба у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с B-предшественником: многоцентровое исследование фазы 2 с одной группой. Ланцет Онкол. 2015;16(1):57–66.
Google Scholar
Stein AS, Kantarjian H, Gökbuget N, Bargou R, Litzow MR, Rambaldi A, et al. Блинатумомаб при рецидиве острого лимфобластного лейкоза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантация костного мозга Биол.2019;25(8):1498–504.
Google Scholar
Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, Faul C, et al. Блинатумомаб для минимальной остаточной болезни у взрослых с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-клеток. Кровь. 2018;131(14):1522–31.
Google Scholar
Gökbuget N, Dombret H, Giebel S, Brüggemann M, Doubek M, Foa R, et al. Блинатумомаб по сравнению с историческим стандартом лечения минимальной остаточной болезни у взрослых с острым лимфобластным лейкозом из предшественников В-клеток.Евр Дж Гематол. 2020;104(4):299–309.
Google Scholar
Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, Fielding AK, Schuh AC, Ribera J-M, et al. Блинатумомаб в сравнении с химиотерапией при прогрессирующем остром лимфобластном лейкозе. N Engl J Med. 2017;376(9):836–47.
Google Scholar
Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, Cayuela JM, Abbal C, Huguet F, et al. Рандомизированное исследование химиотерапии пониженной интенсивности в сочетании с иматинибом у взрослых с Ph-положительным острым лимфобластным лейкозом.Кровь. 2015;125(24):3711–9.
Google Scholar
Rambaldi A, Ribera JM, Kantarjian HM, Dombret H, Ottmann OG, Stein AS, et al. Блинатумомаб по сравнению со стандартом лечения взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой B. Рак. 2020;126(2):304–10.
Google Scholar
Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, Ottmann O, Gökbuget N, Topp MS, et al. Полный гематологический и молекулярный ответ у взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой после лечения блинатумомабом: результаты фазы II, одногрупповое исследование. Многоцентровое исследование J Clin Oncol. 2017;35(16):1795–802.
Google Scholar
Goebeler ME, Knop S, Viardot A, Kufer P, Topp MS, Einsele H, et al.Биспецифическая конструкция антитела, привлекающего Т-клетки (BiTE), блинатумомаб для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной неходжкинской лимфомой: окончательные результаты исследования I фазы. Дж. Клин Онкол. 2016;34(10):1104–11.
Google Scholar
Viardot A, Goebeler ME, Hess G, Neumann S, Pfreundschuh M, Adrian N, et al. Фаза 2 исследования биспецифического антитела, привлекающего Т-клетки (BiTE), блинатумомаба при рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме.Кровь. 2016;127(11):1410–6.
Google Scholar
Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, et al. Блинатумомаб, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE®)) для иммунотерапии рака, нацеленной на CD-19: клиническая фармакология и ее значение. Клин Фармакокинет. 2016;55(10):1271–88.
Google Scholar
Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G, Klappers P, Stelljes M, Neumann S, et al.Испытание фазы II анти-CD19 биспецифического агента Т-клеток блинатумомаба показывает гематологические и молекулярные ремиссии у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом из В-предшественников. Дж. Клин Онкол. 2014;32(36):4134–40.
Google Scholar
Юнг С.Х., Ли С.Р., Ян Д.Х., Ли С., Юн Дж.Х., Ли Х. и др. Эффективность и безопасность лечения блинатумомабом у взрослых корейских пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом от имени Рабочей группы ALL Корейского общества гематологии.Энн Хематол. 2019;98(1):151–8.
Google Scholar
Фрей Н.В., Портер Д.Л. Синдром высвобождения цитокинов с новой терапией острого лимфобластного лейкоза. Программа Hematol Am Soc Hematol Educ. 2016; 2016(1):567–72.
Google Scholar
Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, et al. Синдром высвобождения цитокинов после лечения блинатумомабом связан с аномальной активацией макрофагов и улучшается при терапии, направленной на цитокины.Кровь. 2013;121(26):5154–7.
Google Scholar
Альдосс И., Халед С.К., Бадде Э., Штейн А.С. Синдром высвобождения цитокинов при новых методах лечения острого лимфобластного лейкоза: патофизиология, профилактика и лечение. Curr Oncol Rep. 2019;21(1):4.
Google Scholar
Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA, Schlaak M, et al.Синдром выброса цитокинов. J Иммунный рак. 2018;6(1):56.
Google Scholar
Nägele V, Kratzer A, Zugmaier G, Holland C, Hijazi Y, Topp MS, et al. Изменения клинико-лабораторных параметров и фармакодинамических маркеров в ответ на лечение блинатумомабом пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОЛЛ. Опыт Гематол Онкол. 2017;6(1):1–14.
Google Scholar
Klinger M, Zugmaier G, Nägele V, Goebeler ME, Brandl C, Stelljes M, et al. Адгезия Т-клеток к эндотелиальным клеткам способствует неврологическим нежелательным явлениям, связанным с блинатумомабом. Рак рез. 2020;80(1):91–101.
Google Scholar
Stein AS, Schiller G, Benjamin R, Jia C, Zhang A, Zhu M, et al. Неврологические нежелательные явления у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение блинатумомабом: ведение и смягчающие факторы.Энн Хематол. 2019;98(1):159–67.
Google Scholar
Магге Р.С., ДеАнджелис Л.М. Палка о двух концах: нейротоксичность химиотерапии. Blood Rev. 2015; 29 (2): 93–100.
Google Scholar
Reusch U, Duell J, Ellwanger K, Herbrecht C, Knackmuss SH, Fucek I, et al. Четырехвалентное биспецифическое TandAb (CD19/CD3), AFM11, эффективно привлекает Т-клетки для мощного лизиса опухолевых клеток CD19(+).МАб. 2015;7(3):584–604.
Google Scholar
Дуэлл Дж., Лукич Д.С., Карг М., Реуш Ю., Кох Дж., Жуковский Е.А., и соавт. Функционально дефектные Т-клетки после химиотерапии В-клеточных злокачественных новообразований могут быть активированы четырехвалентным биспецифическим CD19/CD3 антителом AFM11. J Иммунотер. 2019;42(5):180–8.
Google Scholar
Ван Э.С. Лечение острого миелоидного лейкоза у пожилых людей.Гематология. 2014; 2014(1):14–20.
Google Scholar
Zhang Y, Wang X. Ориентация на сигнальный путь Wnt/β-катенина при раке. J Гематол Онкол. 2020;13(1):165.
Google Scholar
Zhang J, Gu Y, Chen B. Механизмы лекарственной устойчивости при остром миелоидном лейкозе. Onco нацеливается на Ther. 2019; 12:1937–45.
Google Scholar
Бозе П., Вахани П., Кортес Дж. Э. Лечение рецидивирующего/рефрактерного острого миелоидного лейкоза. Варианты лечения Curr Oncol. 2017;18(3):17.
Google Scholar
Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, Honda S, Sierra J, Djulbegovic BJ, et al. Аллогенная трансплантация стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе в первой полной ремиссии: систематический обзор и метаанализ проспективных клинических испытаний. ДЖАМА. 2009;301(22):2349–61.
Google Scholar
Molica M, Breccia M, Foa R, Jabbour E, Kadia TM. Поддерживающая терапия при ОМЛ: прошлое, настоящее и будущее. Am J Гематол. 2019;94(11):1254–65.
Google Scholar
Вэй А.Х., Тионг И.С. Мидостаурин, эназидениб, CPX-351, гемтузумаб озогамицин и венетоклакс дают новую надежду на ОМЛ. Кровь. 2017;130(23):2469–74.
Google Scholar
Pollyea DA, Jordan CT.Терапевтическое нацеливание стволовых клеток острого миелоидного лейкоза. Кровь. 2017;129(12):1627–35.
Google Scholar
Testa U, Pelosi E, Castelli G. CD123 как терапевтическая мишень при лечении онкогематологических заболеваний. Раки. 2019;11(9):1358.
Google Scholar
Braciak TA, Roskopf CC, Wildenhain S, Fenn NC, Schiller CB, Schubert IA, et al. Двойное нацеливание тройного тела 33–16-123 (SPM-2) опосредует эффективный перенаправленный лизис первичных бластов у пациентов с широким спектром подтипов ОМЛ в сочетании с естественными клетками-киллерами.Онкоиммунология. 2018;7(9):e1472195.
Google Scholar
Jin L, Lee EM, Ramshaw HS, Busfield SJ, Peoppl AG, Wilkinson L, et al. Опосредованное моноклональными антителами нацеливание на CD123, альфа-цепь рецептора IL-3, элиминирует стволовые клетки острого миелоидного лейкоза человека. Клеточная стволовая клетка. 2009;5(1):31–42.
Google Scholar
Johnson S, Burke S, Huang L, Gorlatov S, Li H, Wang W, et al.Привлечение эффекторных клеток с помощью нового белка перенацеливания с двойной аффинностью на основе Fv приводит к мощному цитолизу опухоли и истощению В-клеток in vivo. Дж Мол Биол. 2010;399(3):436–49.
Google Scholar
Al-Hussaini M, Rettig MP, Ritchey JK, Karpova D, Uy GL, Eissenberg LG, et al. Нацеливание на CD123 при остром миелоидном лейкозе с использованием платформы перенацеливания с двойной аффинностью, направленной на Т-клетки. Кровь. 2016;127(1):122–31.
Google Scholar
Uy GL, Aldoss I, Foster MC, Sayre PH, Wieduwilt MJ, Advani AS, et al. Флотетузумаб как иммунотерапия спасения при рефрактерном остром миелоидном лейкозе. Кровь. 2021;137(6):751–62.
Google Scholar
Campagne O, Delmas A, Fouliard S, Chenel M, Chichili GR, Li H, et al. Интегрированная фармакокинетическая/фармакодинамическая модель биспецифической молекулы CD3xCD123 DART у нечеловеческих приматов: оценка активности и влияния на иммуногенность.Клин Рак Рез. 2018;24(11):2631–41.
Google Scholar
Hauswirth AW, Florian S, Printz D, Sotlar K, Krauth MT, Fritsch G, et al. Экспрессия целевого рецептора CD33 в стволовых клетках CD34+/CD38-/CD123+ ОМЛ. Евро Джей Клин Инвест. 2007;37(1):73–82.
Google Scholar
Уолтер Р.Б., Аппельбаум Ф.Р., Эсти Э.Х., Бернштейн И.Д. Стволовые клетки острого миелоидного лейкоза и иммунотерапия, нацеленная на CD33.Кровь. 2012;119(26):6198–208.
Google Scholar
Krupka C, Kufer P, Kischel R, Zugmaier G, Bögeholz J, Köhnke T, et al. Целевая проверка CD33 и устойчивое истощение бластов ОМЛ в долгосрочных культурах с помощью биспецифического антитела, связывающего Т-клетки, AMG 330. Кровь. 2014;123(3):356–65.
Google Scholar
Jitschin R, Saul D, Braun M, Tohumeken S, Völkl S, Kischel R, et al.CD33/CD3-биспецифическая конструкция антитела, взаимодействующая с Т-клетками (BiTE®), нацелена на моноцитарные супрессорные клетки миелоидного происхождения ОМЛ. J Иммунный рак. 2018;6(1):116.
Google Scholar
Reusch U, Harrington KH, Gudgeon CJ, Fucek I, Ellwanger K, Weichel M, et al. Характеристика четырехвалентных биспецифических тандемных диател CD33/CD3 (TandAbs) для лечения острого миелоидного лейкоза. Клин Рак Рез. 2016;22(23):5829–38.
Google Scholar
Дейвер Н., Шленк Р.Ф., Рассел Н.Х., Левис М.Дж. Ориентация на мутации FLT3 при ОМЛ: обзор современных знаний и доказательств. Лейкемия. 2019;33(2):299–312.
Google Scholar
Poubel CP, Mansur MB, Boroni M, Emerenciano M. Сверхэкспрессия FLT3 при острых лейкозах: новый взгляд на поиск молекулярных механизмов. Биохим Биофиз Акта Рев Рак. 2019; 1872(1):80–8.
Google Scholar
Юнг Ю.А., Кришнамурти В., Деттлинг Д., Соммер С., Поулсен К., Ни И. и др. Оптимизированное полноразмерное биспецифическое антитело FLT3/CD3 демонстрирует мощную антилейкемическую активность и обратимую гематологическую токсичность. Мол Тер. 2020;28(3):889–900.
Google Scholar
Zhao X, Singh S, Pardoux C, Zhao J, Hsi ED, Abo A, et al. Нацеливание на молекулу-1, подобную лектину С-типа, для опосредованной антителами иммунотерапии при остром миелоидном лейкозе.Гематология. 2010;95(1):71–8.
Google Scholar
Ларсен Х., Роуг А.С., Джаст Т., Браун Г.Д., Хокланд П. Экспрессия hMICL при остром миелоидном лейкозе — высоконадежный маркер заболевания при постановке диагноза и во время наблюдения. Цитометрия B Clin Cytom. 2012;82(1):3–8.
Google Scholar
van Loo PF, Hangalapura BN, Thordardottir S, Gibbins JD, Veninga H, Hendriks LJA, et al.MCLA-117, биспецифическое антитело CLEC12AxCD3, нацеленное на антиген лейкемических стволовых клеток, индуцирует опосредованный Т-клетками лизис бластов ОМЛ. Мнение Эксперта Биол Тер. 2019;19(7):721–33.
Google Scholar
Шарнхорст В., ван дер Эб А.Дж., Йохемсен АГ. Белки WT1: функции роста и дифференцировки. Ген. 2001;273(2):141–61.
Google Scholar
Lapillonne H, Renneville A, Auvrignon A, Flamant C, Blaise A, Perot C, et al.Высокая экспрессия WT1 после индукционной терапии предсказывает высокий риск рецидива и смерти при остром миелоидном лейкозе у детей. Дж. Клин Онкол. 2006;24(10):1507–15.
Google Scholar
Дао Т., Панков Д., Скотт А., Коронцвит Т., Захалева В., Сюй Ю. и др. Терапевтическое биспецифическое антитело, привлекающее Т-клетки, нацеленное на внутриклеточный онкопротеин WT1. Нац биотехнолог. 2015;33(10):1079–86.
Google Scholar
Рааб М.С., Подар К., Брейткройц И., Ричардсон П.Г., Андерсон К.С. Множественная миелома. Ланцет. 2009;374(9686):324–39.
Google Scholar
Ландгрен О., Райкумар С.В. Новые разработки в диагностике, прогнозе и оценке ответа при множественной миеломе. Клин Рак Рез. 2016;22(22):5428–33.
Google Scholar
Yang Y, Li Y, Gu H, Dong M, Cai Z. Новые препараты и схемы лечения множественной миеломы.J Гематол Онкол. 2020;13(1):150.
Google Scholar
Coquery CM, Erickson LD. Регуляторная роль рецептора фактора некроза опухоли BCMA. Критический преподобный Иммунол. 2012;32(4):287–305.
Google Scholar
Yu B, Jiang T, Liu D. Иммунотерапия множественной миеломы, направленная на BCMA. J Гематол Онкол. 2020;13(1):125.
Google Scholar
Санчес Э., Ли М., Китто А., Ли Дж., Ван С.С., Кирк Д.Т. и др. Сывороточный антиген созревания В-клеток повышен при множественной миеломе и коррелирует со статусом заболевания и выживаемостью. Бр Дж Гематол. 2012;158(6):727–38.
Google Scholar
Санчес Э., Гиллеспи А., Танг Г., Феррос М., Арутюнян Н.М., Варданян С. и др. Растворимый антиген созревания В-клеток опосредует индуцированный опухолью иммунодефицит при множественной миеломе. Клин Рак Рез. 2016;22(13):3383–97.
Google Scholar
Zhao WH, Liu J, Wang BY, Chen YX, Cao XM, Yang Y, et al. Фаза 1, открытое исследование LCAR-B38M, терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором, направленной против антигена созревания В-клеток, у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. J Гематол Онкол. 2018;11(1):141.
Google Scholar
Тай Ю.Т., Андерсон К.С. Иммунотерапия множественной миеломы на основе антигена созревания В-клеток (BCMA).Мнение Эксперта Биол Тер. 2019;19(11):1143–56.
Google Scholar
Hipp S, Tai Y, Blanset D, Deegen P, Wahl J, Thomas O, et al. Новый биспецифический активатор Т-клеток BCMA/CD3 для лечения множественной миеломы индуцирует селективный лизис in vitro и in vivo. Лейкемия. 2017;31(8):1743–51.
Google Scholar
Topp MS, Duell J, Zugmaier G, Attal M, Moreau P, Langer C, et al.Антиген созревания В-клеток BiTE, молекула AMG 420, индуцирует ответы при множественной миеломе. Дж. Клин Онкол. 2020;38(8):775–83.
Google Scholar
Goldstein RL, Goyos A, Li CM, Deegen P, Bogner P, Sternjak A, et al. AMG 701 индуцирует цитотоксичность клеток множественной миеломы и истощает плазматические клетки у яванских макаков. Кровь Adv. 2020;4(17):4180–94.
Google Scholar
Чо С.Ф., Линь Л., Син Л., Ли И., Вен К., Ю. Т. и другие. Иммуномодулирующие препараты леналидомид и помалидомид усиливают активность AMG 701 в доклинических моделях множественной миеломы. Кровь Adv. 2020;4(17):4195–207.
Google Scholar
Kodama T, Kochi Y, Nakai W, Mizuno H, Baba T, Habu K, et al. Биспецифическое антитело против GPRC5D/CD3, перенаправляющее Т-клетки, для лечения множественной миеломы. Мол Рак Тер. 2019;18(9):1555–64.
Google Scholar
Хидешима Т., Митсиадес С., Тонон Г., Ричардсон П.Г., Андерсон К.С. Понимание патогенеза множественной миеломы в костном мозге для определения новых терапевтических целей. Нат Рев Рак. 2007;7(8):585–98.
Google Scholar
Атаманюк Дж., Гляйсс А., Порпачи Э., Кайнц Б., Грунт Т.В., Радерер М. и соавт. Гиперэкспрессия рецептора 5D, связанного с G-белком, в костном мозге связана с плохим прогнозом у пациентов с множественной миеломой.Евро Джей Клин Инвест. 2012;42(9):953–60.
Google Scholar
Пилларисетти К., Эдаветталь С., Мендонса М., Ли Ю., Торнетта М., Бабич А. и др. Антитело класса 5 D x CD3 биспецифического рецептора, связанного с G-белком, перенаправляющее Т-клетки, для лечения множественной миеломы. Кровь. 2020;135(15):1232–43.
Google Scholar
Деальо С., Айдин С., Ваиситти Т., Берги Л., Малаваси Ф.CD38 на стыке прогностического маркера и терапевтической мишени. Тренды Мол Мед. 2008;14(5):210–8.
Google Scholar
Малаваси Ф., Деальо С., Фунаро А., Ферреро Э., Хоренштейн А.Л., Ортолан Э. и др. Эволюция и функция семейства генов АДФ-рибозилциклазы/CD38 в физиологии и патологии. Physiol Rev. 2008;88(3):841–86.
Google Scholar
Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, Bahlis NJ, Belch A, Lonial S, et al.Клиническая эффективность монотерапии даратумумабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших тяжелое лечение. Кровь. 2016;128(1):37–44.
Google Scholar
Zuch de Zafra CL, Fajardo F, Zhong W, Bernett MJ, Muchhal US, Moore GL, et al. Борьба с множественной миеломой с помощью AMG 424, нового биспецифического антитела против CD38/CD3, рекрутирующего Т-клетки, оптимизированного для цитотоксичности и высвобождения цитокинов. Клин Рак Рез. 2019;25(13):3921–33.
Fayon M, Martinez-Cingolani C, Abecassis A, Roders N, Nelson E, Choisy C, et al. Bi38-3 представляет собой новый биспецифический активатор CD38/CD3 Т-клеток с низкой токсичностью для лечения множественной миеломы. Гематология. 2021;106(4):1193–1197.
Google Scholar
Polson AG, Zheng B, Elkins K, Chang W, Du C, Dowd P, et al. Характер экспрессии рецепторов FcRH/IRTA человека в нормальных тканях и при В-хроническом лимфоцитарном лейкозе.Инт Иммунол. 2006;18(9):1363–73.
Google Scholar
Bluemel C, Hausmann S, Fluhr P, Sriskandarajah M, Stallcup WB, Baeuerle PA, et al. Расстояние эпитопа до мембраны клетки-мишени и размер антигена определяют эффективность лизиса, опосредованного Т-клетками, с помощью BiTE-антител, специфичных для большого поверхностного антигена меланомы. Рак Иммунол Иммунотер. 2010;59(8):1197–209.
Google Scholar
Марухаси Т., Окадзаки И.М., Сугиура Д., Такахаши С., Маэда Т.К., Симидзу К. и др. LAG-3 ингибирует активацию CD4(+) Т-клеток, которые распознают стабильный pMHCII, посредством его конформационно-зависимого распознавания pMHCII. Нат Иммунол. 2018;19(12):1415–26.
Google Scholar
Барклай А.Н., Ван ден Берг Т.К. Взаимодействие между сигнальным регуляторным белком альфа (SIRPα) и CD47: структура, функция и терапевтическая мишень. Энн Рев Иммунол.2014; 32:25–50.
Google Scholar
Ян З.З., Лян А.Б., Анселл С.М. Т-клеточный противоопухолевый иммунитет при В-клеточной неходжкинской лимфоме: активация, подавление и истощение. Лейк-лимфома. 2015;56(9):2498–504.
Google Scholar
Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, et al. Иммуноингибиторные молекулы LAG-3 и PD-1 синергически регулируют функцию Т-клеток, способствуя ускользанию опухоли от иммунитета.Рак рез. 2012;72(4):917–27.
Google Scholar
Шарма П., Эллисон Дж.П. Будущее терапии контрольных точек иммунитета. Наука. 2015;348(6230):56–61.
Google Scholar
Baeuerle PA, Reinhardt C. Биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками, для лечения рака. Рак рез. 2009;69(12):4941–4.
Google Scholar
Yun X, Zhang Y, Wang X. Недавний прогресс в области прогностических биомаркеров и систем оценки риска при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Биомарк Рез. 2020;8:40.
Google Scholar
Zhang Y, Zhou X, Li Y, Xu Y, Lu K, Li P, et al. Ингибирование киназы лейциновой застежки материнского эмбриона с помощью OTSSP167 демонстрирует сильное противолейкемическое действие при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Онкоген. 2018;37(41):5520–33.
Google Scholar
Вонг Р., Пеппер С., Бреннан П., Нагорсен Д., Ман С., Феган С. Блинатумомаб индуцирует аутологичное Т-клеточное уничтожение клеток хронического лимфоцитарного лейкоза. Гематология. 2013; 98(12):1930–8.
Google Scholar
Bauer K, Rancea M, Roloff V, Elter T, Hallek M, Engert A, et al. Ритуксимаб, офатумумаб и другие моноклональные антитела к CD20 при хроническом лимфолейкозе. Кокрановская база данных Syst Rev. 2012;11(11):Cd008079.
Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, Bertoni F, Waltzer U, Fey MF, et al. Эффект монотерапии ритуксимабом, назначаемым по стандартной схеме или в качестве пролонгированного лечения у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой: исследование Швейцарской группы клинических исследований рака (SAKK). Дж. Клин Онкол. 2005;23(4):705–11.
Google Scholar
Bacac M, Colombetti S, Herter S, Sam J, Perro M, Chen S, et al. CD20-TCB с предварительным лечением обинутузумабом в качестве лечения гематологических злокачественных новообразований нового поколения.Клин Рак Рез. 2018;24(19):4785–97.
Google Scholar
Spiess C, Merchant M, Huang A, Zheng Z, Yang NY, Peng J и др. Биспецифические антитела с естественной архитектурой, полученные путем совместного культивирования бактерий, экспрессирующих два отдельных полуантитела. Нац биотехнолог. 2013;31(8):753–8.
Google Scholar
Sun LL, Ellerman D, Mathieu M, Hristopoulos M, Chen X, Li Y, et al.Анти-CD20/CD3 Т-зависимое биспецифическое антитело для лечения В-клеточных злокачественных новообразований. Sci Transl Med. 2015;7(287):287ra70.
Matozaki T, Murata Y, Okazawa H, Ohnishi H. Функции и молекулярные механизмы сигнального пути CD47-SIRPalpha. Тенденции клеточной биологии. 2009;19(2):72–80.
Google Scholar
Seiffert M, Cant C, Chen Z, Rappold I, Brugger W, Kanz L, et al. Сигнально-регуляторный белок человека экспрессируется на нормальных, но не на субпопуляциях лейкемических миелоидных клеток, и опосредует клеточную адгезию с участием своего контррецептора CD47.Кровь. 1999;94(11):3633–43.
Google Scholar
Расс А., Хуа А.Б., Монфор В.Р., Рахман Б., Риаз И.Б., Халид М.У. и др. Блокирование сигнала «не ешь меня» CD47-SIRPα при гематологических злокачественных новообразованиях, подробный обзор. Blood Rev. 2018;32(6):480–9.
Google Scholar
Piccione EC, Juarez S, Liu J, Tseng S, Ryan CE, Narayanan C, et al. Биспецифическое антитело, нацеленное на CD47 и CD20, избирательно связывает и уничтожает клетки лимфомы, экспрессирующие двойной антиген.МАб. 2015;7(5):946–56.
Google Scholar
Шанбхаг С., Амбиндер РФ. Лимфома Ходжкина: обзор и обновленная информация о недавнем прогрессе. CA Рак J Clin. 2018;68(2):116–32.
Google Scholar
Тун А.М., Анселл С.М. Иммунотерапия при лимфоме Ходжкина и неходжкинской лимфоме: врожденные, адаптивные и целевые иммунологические стратегии. Лечение рака, ред. 2020; 88:102042.
Google Scholar
Бартлетт Н.Л., Эррера А.Ф., Доминго-Доменек Э., Мехта А., Фореро-Торрес А., Гарсия-Санц Р. и др. Фаза 1b исследования AFM13 в комбинации с пембролизумабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина. Кровь. 2020;136(21):2401–9.
Google Scholar
Rothe A, Sasse S, Topp MS, Eichenauer DA, Hummel H, Reiners KS, et al. Фаза 1 исследования конструкции биспецифического антитела к CD30/CD16A AFM13 у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина.Кровь. 2015;125(26):4024–31.
Google Scholar
Cazzola M. Миелодиспластические синдромы. N Engl J Med. 2020;383(14):1358–74.
Google Scholar
Стенсма ДП. Текущий алгоритм лечения миелодиспластических синдромов 2018. Blood Cancer J. 2018;8(5):47.
Google Scholar
Germing U, Hildebrandt B, Pfeilstöcker M, Nösslinger T, Valent P, Fonatsch C, et al.Уточнение международной прогностической системы оценки (IPSS) путем включения ЛДГ в качестве дополнительной прогностической переменной для улучшения оценки риска у пациентов с первичными миелодиспластическими синдромами (МДС). Лейкемия. 2005;19(12):2223–31.
Google Scholar
Stevens BM, Zhang W, Pollyea DA, Winters A, Gutman J, Smith C, et al. CD123 CAR Т-клетки для лечения миелодиспластического синдрома. эксп Гематол. 2019;74(52–63):e3.
Google Scholar
Al-Hussaini M, Rettig MP, Ritchey JK, Karpova D, Uy GL, Eissenberg LG, et al. Нацеливание на CD123 при остром миелоидном лейкозе с использованием платформы перенацеливания с двойной аффинностью, направленной на Т-клетки. Кровь. 2016;127(1):122–31.
Google Scholar
Лю Ю., Беверсдорф Д.П., Шталь М., Зейдан А.М. Иммунотерапия острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов: заря новой эры? Blood Rev. 2019; 34:67–83.
Google Scholar
Жевание, заболевания, связанные со стрессом, и функция мозга
Хотя активное пережевывание или жевание в основном участвует в приеме пищи и пищеварении, оно также способствует и сохраняет общее состояние здоровья.Эпидемиологические исследования показывают, что пожилые люди с меньшим количеством зубов более склонны к развитию когнитивной дисфункции. Потеря зубов является эпидемиологическим фактором риска болезни Альцгеймера. Аномальное жевание из-за потери зубов или окклюзионной дисгармонии вызывает хронический стресс, ведущий к патологическим изменениям в гиппокампе и нарушениям обучения и памяти. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что жевание эффективно посылает в мозг различные типы информации. Жевание активирует несколько областей мозга, которые необходимы для когнитивной обработки, включая гиппокамп и префронтальную кору.Кроме того, жевание резинки перед едой может уменьшить потребление пищи и помочь предотвратить ожирение через нервные пути. В этом специальном выпуске несколько исследовательских групп сообщают о новых выводах, касающихся важности жевания.
Ю. Оно и др. исследовали влияние жевания на вызванную стрессом длительную депрессию и поведение, связанное с тревогой, у взрослых самцов крыс. Они обнаружили, что жевание облегчало развитие длительной депрессии в области CA1 гиппокампа. Жевание может активировать дофаминергическую систему в вентральном гиппокампе для подавления вызванного стрессом анксиогенного поведения.Это исследование демонстрирует, что жевание может быть активной стратегией преодоления для облегчения вызванного стрессом тревожного поведения, которое может быть вовлечено в дофаминергический нейрональный путь.
Р. А. Ф. Вайенберг и Ф. Лоббезоо исследовали взаимосвязь между жеванием, познанием и болью. Активное жевание может улучшить некоторые показатели когнитивных функций, такие как рабочая память и субъективная бдительность. Эти эффекты можно частично объяснить функциональной специализацией головного мозга.Стресс и снятие стресса могут играть важную роль в физиологических механизмах, лежащих в основе этих эффектов. Оральные привычки, такие как бруксизм, могут оказывать такое же влияние на снятие стресса. Активное жевание может уменьшить стресс или боль, но длительное использование подобных привычек увеличивает риск усталости, боли и височно-нижнечелюстных расстройств.
К.-Ю. Кубо и др. представить краткий обзор нейронных механизмов, лежащих в основе взаимодействий между жевательной функцией и поведением по преодолению стресса у животных и людей.Жевание или кусание в качестве стрессового поведения ослабляет вызванные стрессом расстройства, такие как язва желудка, а также когнитивные и психологические нарушения у грызунов за счет подавления вызванной стрессом активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и вегетативной нервной системы. Гистаминергическая нервная система также может быть вовлечена в индуцированное жеванием ослабление когнитивных нарушений, вызванных стрессом. У людей многие исследования подтверждают связь между стрессом и бруксизмом во сне. Жевание жевательной резинки во время стресса может влиять на уровни различных маркеров стресса в слюне и плазме и повышать внимание, самооценку бдительности и бдительности.
А. Аллен и А. П. Смит сообщают о пилотном исследовании влияния жевательной резинки на режим и когнитивные способности как в лабораторных, так и в естественных рабочих ситуациях. Их результаты показали, что жевание резинки в течение рабочего дня повышает производительность и уменьшает когнитивные проблемы. Таким образом, жевательная резинка может ослабить снижение бдительности и повысить производительность труда.
Т. Оцука и др. описать исследование с использованием функциональной спектроскопии в ближней инфракрасной области для оценки влияния ретрузионного отклонения нижней челюсти на активацию префронтальной коры.Активация префронтальной коры была значительно выше при сжимании пальцев в ретрузивном состоянии нижней челюсти, чем при сжатии в контрольном состоянии. Это исследование демонстрирует, что функциональную спектроскопию в ближней инфракрасной области можно использовать для объективной оценки окклюзионного состояния на основе активности префронтальной коры.
Y. Hirano и M. Onozuka представляют систематический обзор 151 опубликованного отчета о взаимосвязи между жеванием и вниманием. Более половины отчетов указывают на то, что жевание оказывает положительное влияние на внимание, особенно на устойчивое внимание.Эффекты, по-видимому, совпадают с улучшением настроения и зависят от продолжительности выполнения задачи.
Ю. Оно и др. сосредоточен на активности префронтального мозга на основе функциональной спектроскопии в ближней инфракрасной области, визуальной аналоговой шкалы и гемодинамического ответа. Они обнаружили, что усиление гемодинамических реакций в префронтальной области отражает нисходящий контроль внимания и/или саморегуляцию против дискомфортных соматосенсорных сигналов, что является потенциальным маркером выявления субъективного окклюзионного дискомфорта.
Подводя итог, статьи в этом специальном выпуске освещают несколько важных исследовательских стратегий для изучения взаимосвязи между жеванием, расстройствами, связанными со стрессом, и работой мозга. Результаты этих исследований внесут большой вклад в наше понимание физиологических механизмов, лежащих в основе расстройств, связанных со стрессом, и жевания как поведения, направленного на преодоление стресса. Как редакторы этого специального выпуска, мы надеемся, что читатели найдут эти статьи интересными, информативными и вдохновляющими.
Кин-я Кубо
Хуаюэ Чен
Сяолинь Чжоу
Цзянь-Хуа Лю
Оливье Дарбин
Авторское право
Авторское право © 2015 Kin-ya Kubo et al. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.
Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка браузера на прием файлов cookie
Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере. - Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie
потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.
.